[發(fā)明專利]一種咔唑類化合物及其在制備治療脂肪肝及2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110673887.0
• 申請(qǐng)日: 2021-06-17
• 公開（公告）號(hào): CN113402444A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李珊;秦志平;劉薇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海歐坤生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/88
• 分類號(hào): C07D209/88;A61P1/16;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/10;A61K31/403
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

本發(fā)明涉及一種咔唑類化合物及其在制備治療脂肪肝及2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，所述咔唑類化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，其中R₁選自鹵素、羥基或C₁?C₆烷氧基；R₂和R₃中的每一個(gè)獨(dú)立選自(a)氫或甲酰基；(b)C₅?C₈雜環(huán)基或芳基，其任選地被0?4個(gè)R₄取代；其中R₄選自C₁?C₆烷氧基、C₂?C₆烯氧基、C₂?C₆炔氧基或鹵素；X₁和X₂中的每一個(gè)獨(dú)立選自氫或鹵素；Z₁和Z₂中的每一個(gè)獨(dú)立選自氫、氰基或?SOp?R₅；其中p選自0、1或2；R₅選自C₁?C₆烷基、C₂?C₆烯基、C₂?C₆炔基；n和m中的每一個(gè)獨(dú)立選自1、2、3或4。本發(fā)明的化合物對(duì)糖脂代謝類疾病的治療作用顯著提升。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種咔唑類化合物及其在制備治療脂肪肝及2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著肥胖及其代謝綜合征全球化的流行，肥胖、糖尿病以及脂肪肝病等代謝性疾病現(xiàn)已成為歐美國(guó)家和我國(guó)富裕地區(qū)的重要疾病，是重大的衛(wèi)生健康問題。脂肪肝包含單純性脂肪肝和脂肪肝炎。部分單純性脂肪肝患者逐步進(jìn)展到脂肪肝炎，肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重炎癥和纖維化，導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。針對(duì)脂肪肝病的治療主要是生活方式干預(yù)，包括減輕體重、改善飲食和鍛煉。目前還沒有藥物獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)、美國(guó)FDA(Food and drug administration)或歐洲醫(yī)藥局EMA(EuropeanMedicines Agency)的批準(zhǔn)用于治療脂肪肝病。而糖尿病則是出現(xiàn)胰島素分泌絕對(duì)不足或相對(duì)不足。以脂肪肝及2型糖尿病為代表的代謝相關(guān)疾病有著復(fù)雜的病因，但也有著相似的發(fā)病機(jī)制，有諸多共同之處。

本發(fā)明人前期申請(qǐng)的專利CN108619137B，公開了咔唑類化合物3,6-二溴-beta-氟-N-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-9-丙胺(P7C3-A20)在制備治療代謝性疾病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，我們使用高脂高糖飲食誘導(dǎo)的高脂血癥、肥胖、脂肪肝動(dòng)物模型證實(shí)P7C3-A20可顯著降低血脂、血糖、減輕肥胖、減輕脂肪肝病變，使用心肌細(xì)胞缺血缺氧模型模擬缺血性心肌損傷證實(shí)P7C3-A20可顯著降低缺血缺氧導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷。該專利為代謝性疾病及其并發(fā)癥提供了新的藥物研發(fā)方向。因此，對(duì)P7C3-A20類化合物進(jìn)行化學(xué)改造，研發(fā)效果更加顯著的類似物是有重要意義的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種咔唑類化合物及其藥學(xué)上允許的鹽，其用途和制備方法。

第一方面，本發(fā)明提供了一種咔唑類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示：

其中，

R₁選自鹵素、羥基或C₁-C₆烷氧基；

R₂和R₃中的每一個(gè)獨(dú)立選自

(a)氫或甲酰基；