[發明專利]一種GnRH多肽修飾的探針、包含它的制劑、藥物組合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110664523.6
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113425859B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 張曉燕;徐叢劍;劉齊雨;李富友;馮瑋;周曉波;張明星;李小平
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬婦產科醫院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明屬于生物醫藥成像領域，公開了一種GnRHa?PEG?Rh760探針、制劑、藥物組合物及其制備方法和應用，所述探針具體為GnRH多肽修飾的聚乙二醇化Rh760成像探針，所述探針由GnRH多肽、FMOC?PEG2000?COOH、近紅外熒光染料Rh760偶聯而成。本發明利用聚乙二醇的修飾，制備得到具有優良化學特性與組織生物學分布的成像探針，并在GnRH受配體介導的組織特異性結合，以及Rh760近紅外熒光特性的基礎上，通過靜脈給藥，實現表達GnRH受體的腫瘤病灶和轉移灶的特異性顯像，進一步提高了探針在熒光成像和熒光指導手術中的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥成像領域，涉及一種一種GnRH多肽修飾的探針、包含它的制劑、藥物組合物及其制備方法與應用，具體涉及GnRH多肽修飾的聚乙二醇化Rh760成像探針、包含它的制劑、藥物組合物及其制備方法與應用。

背景技術

手術切除是實體瘤的主要治療手段，術中對腫瘤病灶的準確識別是提高手術療效的關鍵。現有的影像學檢查均為腫瘤非特異性成像，且難以便捷地在術中實時顯示腫瘤病灶，進而無法為術者提供指導。

腫瘤靶向的熒光成像探針，可相對特異地識別腫瘤細胞，通過術中熒光成像的方式實時顯示腫瘤病灶。促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)受體在激素相關性腫瘤(卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌)、以及其他腫瘤(胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、腦膠質瘤)中呈現出較高的表達率；而其在正常生理條件下的表達相對局限于垂體和生殖系統。因此，GnRH受體有望作為腫瘤特異性成像的靶位點。而能夠與其特異性結合的GnRH類似物，即GnRH受體激動劑或拮抗劑，則可用作成像探針的靶向定位基團。

本課題組在前期利用臨床藥物GnRH受體拮抗劑西曲瑞克Cetrorelix的氨基酸序列，修飾近紅外熒光染料吲哚菁綠(Indocyanine green,ICG)，開發了GnRHa-ICG靶向探針。該探針可在腹腔給藥的條件下，特異性顯像卵巢癌腹腔種植灶。然而盡管卵巢癌的轉移傾向為腹腔種植播散，但更多的實體瘤為血行和淋巴轉移為主，所述探針無法實現腫瘤病灶和轉移灶的全面顯像，因此，成像探針的生物相容性、體內循環時間等化學特性亟待改善。

因此，本發明在前期基礎上，結合聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)的修飾，研制了新型且適用于靜脈給藥的靶向GnRH受體的PEG化的近紅外熒光成像探針，能夠特異性識別并顯像表達GnRH受體的腫瘤病灶及其轉移灶。該探針有望在實體瘤的熒光成像和熒光指導手術中發揮良好的應用潛力。

發明內容

本發明提供一種GnRH多肽修飾的聚乙二醇化Rh760成像探針及其制備方法與應用。所述GnRH多肽修飾的聚乙二醇化Rh760成像探針(GnRHa-PEG-Rh760)由GnRH多肽(GnRHa)、FMOC-PEG2000-COOH、近紅外熒光染料Rh760偶聯而成。

其中，GnRH多肽序列為

D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂。

GnRH多肽的結構、FMOC-PEG2000-COOH的結構、近紅外熒光染料Rh760的結構、以及偶聯后的靶向成像探針GnRHa-PEG-Rh760的結構見附圖1。

本發明還提供了一種成像探針GnRHa-PEG-Rh760的制備方法，所述方法包括：由GnRH多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近紅外熒光染料Rh760偶聯制備得到所述GnRH多肽修飾的聚乙二醇化Rh760成像探針。

具體地，所述成像探針的制備方法包括：

(1)Rink樹脂、氨基酸Fmoc-D-Ala-OH、DCM、DIPEA，進行反應；結束后，封閉反應；