[發明專利]一種化學交聯透明質酸水凝膠及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110662302.5
• 申請日: 2021-06-15
• 公開（公告）號: CN113278170B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 鄭兆柱;汪濤;王曉沁
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08J3/075;C08L5/08;A61L27/20;A61L27/52
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發明公開了一種化學交聯透明質酸水凝膠及其制備方法與應用。本發明的透明質酸水凝膠是由透明質酸或其鹽在溴化鋰溶液中，通過化學交聯劑交聯得到。本發明采用溴化鋰交聯替代傳統堿性反應條件，可以降低交聯劑用量，加快交聯反應速度，提高交聯效率，提高凝膠轉換效率，與傳統制備方法相比，所制備的注射用交聯透明質酸凝膠產品具有更高的交聯效率及凝膠轉換效率，明顯延長凝膠體內的維持時間。

技術領域

本發明涉及一種化學交聯透明質酸水凝膠及其制備方法與應用，屬于材料技術領域。

背景技術

由于先天或后天的原因造成人體組織和器官的缺損、畸形等一系列問題，再加上醫美行業的需求，研究者和醫療器械企業一直在探索一種安全、方便且可靠的填充物，用以整形和促進組織修復，在20世紀40年代起，由于材料科學的進一步發展，許多植入材料被用作組織填充劑應用于人體組織填充，在過去的三十年中，通過組織填充的手段治療患者的方式使用頻率越來越高，美國涉及軟組織填充的手術數量從2011年160萬例增加到2015年的240 萬例。組織填充是通過擴充體積來實現組織填充，近幾十年來，多種高粘度液體或聚合物顆粒懸浮液組成的真皮填充劑被應用于皺紋和痤瘡疤痕下填充。目前已上市組織填充劑主要以膠原和透明質酸為主。

透明質酸是一種高分子長鏈黏多糖，廣泛分布于人體各部位，具有良好的親水性、黏彈性、潤滑性和生物相容性，并且已經在醫學領域得到廣泛的應用。天然透明質酸存在穩定性差、對透明質酸酶及自由基敏感、體內保留時間短，常用的方法是使用交聯劑(二乙烯基砜 (DVS)或者丁二醇二縮水甘油醚(BDDE))將其交聯，通過交聯度來調控其體內保留時間。

目前，已經報道的文獻中，交聯過程均是在堿性環境下，優選pH 11-13。此方法交聯效率低，反應回收率低(凝膠轉化率)，必然使得產品的注射頻次增加、產品價格昂貴。因此，尋找一種高效交聯水凝膠及其制備方法是解決目前組織填充劑領域材料需求和成本降低的關鍵。

為了解決上述問題，本發明提供了一種高效交聯透明質酸、制備方法及其應用。基本構思是透明質酸是長鏈多糖在溴化鋰溶液中具有更高的自由度，暴露更多的反應基團。化學交聯反應在溴化鋰溶液中反應可以明顯提高反應均勻性、交聯效率和產品回收率。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種化學交聯透明質酸水凝膠及其制備方法。利用透明質酸是長鏈多糖在溴化鋰溶液中具有更高的自由度，暴露更多的反應基團，提高反應交聯效率和產品回收率。

本發明的第一個目的是提供一種化學交聯透明質酸水凝膠，所述的透明質酸水凝膠是由透明質酸或其鹽在溴化鋰溶液中，通過化學交聯劑交聯得到。

進一步地，所述的化學交聯劑為二縮水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二環氧辛烷、1,3-二環氧丁烷和三偏磷酸鈉中的一種或兩種以上。

進一步地，所述的透明質酸的分子量為400k-3000kDa。

進一步地，所述的透明質酸的分子量優選為500k-2500kDa，進一步優選為1000k-2200 kDa。

本發明的第二個目的是提供所述的化學交聯透明質酸水凝膠的制備方法，包括如下步驟：

S1、將透明質酸或其鹽溶于溴化鋰溶液，得到透明質酸溴化鋰溶液，并將化學交聯劑加入到透明質酸溴化鋰溶液中，或預先加入到溴化鋰溶液中；

S2、進行交聯反應，得到所述的化學交聯透明質酸水凝膠。

進一步地，在S2步驟中，還包括反應后去除溴化鋰、未反應的化學交聯劑和未反應的透明質酸的步驟。

進一步地，所述的透明質酸或其鹽的質量分數為1mg/mL～300mg/mL。

進一步地，所述的透明質酸或其鹽的質量分數優選為10mg/mL～250mg/mL，進一步優選為20mg/mL～200mg/mL。