[發明專利]酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系及其制備方法

在審

• 申請號: 202110657443.8
• 申請日: 2021-06-12
• 公開（公告）號: CN113384713A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 劉育;范文濤;陳湧;王麗華
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/704;A61P35/00;C08B37/16;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 張耀

1.酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系，其特征在于：該體系是以咪唑環糊精作為主體，透明質酸作為靶向劑，其中構筑單元咪唑環糊精的化學結構式如下：

2.一種權利要求1所述的酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系的制備方法，包括以下步驟：

步驟1、抗癌藥物阿霉素DOX溶液的制備；

步驟2、咪唑環糊精-透明質酸二元超分子納米粒子溶液的制備；

步驟3、將步驟2所得二元超分子納米粒子溶液加入步驟1制得的DOX溶液中攪拌后進行透析。

3.一種如權利要求2所述酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系的制備方法，其特征在于：步驟2中咪唑環糊精的制備方法如下：

1)將20.2g、77.0mmol的三苯基膦溶于80mL無水DMF中，在氮氣保護下10-15分鐘內緩慢地加入20.2g、77.2mmol的碘；然后將5g、4.4mmol的干燥的β-環糊精加入到上述的深棕色溶液中，將其在70℃和氮氣氛圍下充分攪拌18小時；之后將反應液在減壓的條件下蒸出一半的溶液；在冰浴條件下，在攪拌的情況下向其中加入甲醇鈉的甲醇溶液，后將溶液的pH調到9-10；在室溫下，將混合液攪拌30分鐘，隨后在劇烈攪拌下將混合液加入到400mL冷甲醇中，將析出的不溶物過濾并收集，用甲醇洗滌后，并用甲醇對得到的固體進行索氏提取，直至溶劑不變色，最終得到目標產物為白色粉末7.70g，產率為92％；

2)在氮氣氛圍下，將1)中制得的產物1g、0.52mmol，使之與6.0ml、90mmol的1-甲基咪唑在氬氣氛圍保護和80℃條件下加熱攪拌48h；反應結束后，將反應瓶溶液轉移至200ml丙酮中，會有大量白色沉淀析出；減壓抽濾后用丙酮洗滌沉淀，然后將得到的白色沉淀用少量二次水進行重結晶；將以上過程重復三次，得到物質即為目標產物715.2mg，產率56％；核磁表征產物結構為：¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ(ppm)＝3.30-3.37(t，1H)，3.50-3.55(d，1H)，3.75-3.83(s，3H)，3.95-4.01(t，1H)，4.08-4.18(m，1H)，4.45-4.54(m，2H)，5.01-5.08(s，1H)，7.40-7.45(s，1H)7.49-7.54(s，1H)。

4.一種如權利要求2所述酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系的制備方法，其特征在于：步驟2中咪唑環糊精-透明質酸二元超分子納米粒子溶液的制備，步驟如下：

咪唑環糊精-透明質酸二元超分子納米粒子是以甲基咪唑取代的β-環糊精為主體，以具有靶向性的透明質酸為客體，通過靜電相互作用構筑了超分子納米粒子；將甲基咪唑取代的β-環糊精和靶向性的透明質酸按照0.05mM咪唑環糊精和0.5mM濃度透明質酸的比例溶解于水中，均勻混合后得到二元超分子納米粒子溶液。

5.一種如權利要求2所述酶響應的超分子納米粒子可控釋放抗癌藥物阿霉素體系的制備方法，其特征在于：步驟3中透析的步驟如下：

將制備好的咪唑環糊精-透明質酸二元超分子納米粒子溶液加入到阿霉素溶液中后放置在截留量為3500的透析袋中攪拌24h透析，直至透析液的顏色不發生變化為止。