[發明專利]一種酶靶向控制分子內縮合分子探針及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110656178.1
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113354712B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發明（設計）人: 林建國;邱玲;劉清竹;李珂;呂高超;彭瑩;張理霞
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/13;A61K51/08;A61K101/02
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 項凱

1.一種分子探針，其特征在于，所述分子探針具有如下所示結構：

其中，R₁為標記基團，R₂為靶向基團。

2.如權利要求1所述的分子探針，其特征在于，所述分子探針為谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針；所述谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針具有如下所示結構：

3.如權利要求1所述的分子探針，其特征在于，所述分子探針為豆莢蛋白酶靶向的分子探針；所述豆莢蛋白酶靶向的分子探針具有如下所示結構：

4.如權利要求1所述的分子探針，其特征在于，所述分子探針為天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針；所述天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針具有如下所示結構：

5.一種分子內縮合骨架，其特征在于，所述分子內縮合骨架具有如下所示結構：

6.一種制備權利要求1～4任一項所述分子探針的方法，其特征在于，所述方法為：在權利要求5所述分子內縮合骨架的基礎上修飾標記基團和靶向基團。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，當分子探針為谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針時，所述方法為：將分子內縮合骨架、N-BOC-L-谷氨酸-1-叔丁酯和HBTU溶于超干THF中，得到溶解液；在溶解液中添加DIPEA后，在氮氣的保護下進行反應，得到化合物GD-14；將化合物GD-14溶于DCM與TFA的混合溶液中進行反應，得到化合物GD-15；將化合物GD-15溶于DMF/H₂O的混合溶液中，得到混合液；在混合液中添加AMBF₃、ligand和Cu(I)后，在氮氣的保護下進行反應，得到谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針的標記前體；對谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針的標記前體進行放射性標記，得到谷氨酰轉肽酶靶向的分子探針；

所述化合物GD-14具有如下所示結構：

所述化合物GD-15具有如下所示結構：

8.如權利要求6所述的方法，其特征在于，當分子探針為豆莢蛋白酶靶向的分子探針時，所述方法為：將權利要求1所述分子內縮合骨架溶于超干THF中，得到溶解液；在溶解液中添加Ac-AAN-OH、HBTU和DIPEA后，在氮氣的保護下進行反應，得到化合物GP-A；將TFA和Tips加入化合物GP-A和DCM的混合溶液中進行反應，得到化合物GP-AAN；將化合物GD-15溶于DMF中，得到混合液；在混合液中添加AMBF₃、ligand和四(乙腈)銅(I)六氟磷酸鹽后，在氮氣的保護下進行反應，得到豆莢蛋白酶靶向的分子探針的標記前體；對豆莢蛋白酶靶向的分子探針的標記前體進行放射性標記，得到豆莢蛋白酶靶向的分子探針；

所述化合物GP-A具有如下所示結構：

所述化合物GP-AAN具有如下所示結構：

9.如權利要求6所述的方法，其特征在于，當分子探針為天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針時，所述方法為：將權利要求1所述分子內縮合骨架、DEVD和HBTU溶于THF中，得到溶解液；在溶解液中添加DIPEA后，在氮氣的保護下進行反應，得到化合物GP-14；將化合物GP-14溶于DCM與TFA的混合溶液中進行反應，得到化合物GP-15；將化合物GP-15溶于DMF和H₂O的混合溶液中，得到混合液；在混合液中添加AMBF₃、THPTA、LAASS和CUSO₄后，在氮氣的保護下進行反應，得到天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針的標記前體；對天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針的標記前體進行放射性標記，得到天冬氨酸蛋白水解酶靶向的分子探針；

所述化合物GP-14具有如下所示結構：

所述化合物GP-15具有如下所示結構：