[發(fā)明專利]一種螺哌啶利福霉素的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110650399.8
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113583021B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王德祥;王勇;楊軍;陳進(jìn);羅均;黎鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 漯河啟福醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22
• 代理公司: 鄭州萬創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41135
• 代理人: 任彬

本發(fā)明涉及螺哌啶利福霉素的合成方法，該方法以3?鹵代利福霉素S和N?取代?4?氨基?4?取代哌啶為原料，在胺類物質(zhì)存在下，在溶劑中，縮合反應(yīng)生成螺哌啶利福霉素，其中，N取代基為甲基、乙基、丙基和2?甲基丙基中的任意一種，4位取代基為氨基、叔丁氧羰酰胺基和氨甲?；械娜我庖环N。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及螺哌啶利福霉素的合成方法。

背景技術(shù)

螺哌啶利福霉素是在利福霉素3位和4位分別通過氨基和亞胺基與哌啶環(huán)4位通過螺環(huán)形式連接形成的一類利福霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)如式1所示，取代基R為一切藥物可接受的基團(tuán)。

式1

當(dāng)式1中的取代基R為2-甲基丙基時，即為利福布汀，又叫利福布丁，英文名稱為Rifabutin，該物質(zhì)CAS登記號為72559-06-9，其結(jié)構(gòu)如式2所示：

式2

利福布汀是以發(fā)酵產(chǎn)物利福霉素S鈉為最初原料合成得到的一個螺哌啶利福霉素，是目前已知的利福霉素中抗結(jié)核分枝桿菌效果最好的一個化合物，其對結(jié)核分枝桿菌的抑制作用比利福平約強(qiáng)4倍，主要用于結(jié)核分枝桿菌引起的肺部感染以及艾滋病聯(lián)合藥物治療，最新研究發(fā)現(xiàn)利福布汀還能用于克羅恩氏病的治療，因此，對利福布汀的需求日益增長。

目前，包括利福布汀在內(nèi)的螺哌啶利福霉素的合成方法之一是以3-溴利福霉素S為原料，首先在亞硝酸鈉存在下發(fā)生取代生成3-硝基利福霉素S，隨后通過還原得到3-氨基利福霉素SV，緊接著通過氧化得到3-氨基利福霉素S，再加入氨得到3-氨基-4-亞胺基利福霉素S，最后與N-取代哌啶-4-酮縮合而來。如：美國專利申請US4217277A就公開了以3-溴利福霉素S為原料通過硝基取代、還原、氧化和氨解等步驟合成3-氨基-4-亞胺基利福霉素S的方法；英國專利申請GB1603127A公開了以3-氨基-4-亞胺基利福霉素S為原料與N-（2-甲基丙基）哌啶-4-酮縮合得到利福布汀的方法，以上方法路線如式3所示：

式3

該方法路線冗長，導(dǎo)致總收率偏低，加之使用到N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、二氯甲烷、四氫呋喃等多種有機(jī)溶劑以及亞硝酸鈉、鋅粉、二氧化錳、氨氣等多種原料，導(dǎo)致成本較高，另外，該方法用到危險性很高的鋅粉作為還原劑，涉及到通氨氣氨解等危險性較高的操作，因此，整個路線經(jīng)濟(jì)性及安全性都較低。

螺哌啶利福霉素的合成方法之二是以3-溴利福霉素S為原料，直接與氨反應(yīng)得到3-氨基-4-亞胺基利福霉素S，再與N-取代哌啶-4-酮縮合得到螺哌啶利福霉素。如：中國發(fā)明專利申請CN201510241215.7公開了一種以3-溴利福霉素S為原料直接與氨氣在0.5MPa壓強(qiáng)下反應(yīng)得到3-氨基-4-亞胺基利福霉素S的方法，該方法路線如式4所示：

式4

用該方法合成3-氨基-4-亞胺基利福霉素S再與N-取代哌啶-4-酮縮合得到螺哌啶利福霉素，雖然路線比方法一更短，但依然涉及到高壓通氨氣氨解這種危險的操作，因此該路線的安全性依然不高。

綜上所述，目前螺哌啶利福霉素的合成路線，都離不開3-氨基-4-亞胺基利福霉素S這個關(guān)鍵中間體，合成這一中間體的成本較高、操作安全性較差，如果能不使用該中間體而采用其他路線合成螺哌啶利福霉素，就能解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：如何在不使用3-氨基-4-亞胺基利福霉素S這個關(guān)鍵中間體的前提下，高效、安全、低成本、環(huán)保地合成螺哌啶利福霉素。