[發(fā)明專利]一種藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型的構(gòu)建方法及其應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110648660.0
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113380341A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳瓊;施璐
• 申請（專利權(quán)）人: 北京百奧智匯科技有限公司
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/30;G16B25/10;G16B30/10;G16B5/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

1.一種藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述構(gòu)建方法包括如下步驟：

收集整理細(xì)胞系的CRISPR/Cas9敲除實驗數(shù)據(jù)，根據(jù)所述CRISPR/Cas9敲除實驗數(shù)據(jù)確定細(xì)胞和基因之間為依賴關(guān)系或非依賴關(guān)系，并添加標(biāo)簽，獲得基因依賴性數(shù)據(jù)；

收集整理細(xì)胞系基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，模擬靶基因抑制后其下游基因的改變情況，并結(jié)合攜帶標(biāo)簽的基因依賴性數(shù)據(jù)得到任意基因擾動后改變的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)；

將所述任意基因擾動后改變的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測試集，所述訓(xùn)練集輸入分類器模型進(jìn)行訓(xùn)練，所述測試集用于測試所得模型，交叉驗證后得到所述藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的構(gòu)建方法，其特征在于，所述構(gòu)建方法中根據(jù)CRISPR/Cas9敲除實驗數(shù)據(jù)的截斷值確定細(xì)胞和基因之間的依賴關(guān)系；

所述細(xì)胞和基因之間為依賴關(guān)系，則添加標(biāo)簽1；

所述細(xì)胞和基因之間為非依賴關(guān)系，則添加標(biāo)簽0。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的構(gòu)建方法，其特征在于，所述基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)涉及的基因和所述基因依賴性數(shù)據(jù)涉及的基因一致；

所述構(gòu)建方法中利用ARACNe算法和TCGA數(shù)據(jù)生成的R軟件包獲得ARACNe基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，所述ARACNe基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)用于模擬靶基因抑制后其下游基因的改變情況，獲取任意基因擾動后改變的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的構(gòu)建方法，其特征在于，所述構(gòu)建方法中細(xì)胞對基因的依賴關(guān)系根據(jù)實驗數(shù)據(jù)的至少兩個截斷值確定，模型建立后，根據(jù)ROC曲線確定最優(yōu)模型。

5.如權(quán)利要求1～4任一項所述的構(gòu)建方法構(gòu)建的藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型。

6.一種單細(xì)胞水平的藥物靶標(biāo)毒性的預(yù)測方法，其特征在于，所述預(yù)測方法包括：

利用如權(quán)利要求1～4任一項所述的構(gòu)建方法構(gòu)建藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型；

收集整理人體器官的癌癥和正常組織樣品的單細(xì)胞基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，利用ARACNe基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建所述人體器官的不同細(xì)胞類型的干擾基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)；

所述藥物靶標(biāo)毒性預(yù)測模型根據(jù)所述干擾基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)對待測的藥物靶標(biāo)進(jìn)行毒性預(yù)測。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的預(yù)測方法，其特征在于，所述預(yù)測方法還包括去除單細(xì)胞基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)與細(xì)胞系基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的批次效應(yīng)的步驟；

所述批次效應(yīng)的去除方法包括：

收集所述細(xì)胞系基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和單細(xì)胞基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的原始測序數(shù)據(jù)，收集所述單細(xì)胞基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的基于唯一分子標(biāo)識的原始讀段數(shù)目；

使用方差穩(wěn)定變換的方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，再使用combat方法去除所有數(shù)據(jù)間的批次效應(yīng)。

8.一種用于預(yù)測藥物靶標(biāo)毒性的裝置，其特征在于，所述裝置包括：

數(shù)據(jù)收集整理模塊，用于獲取數(shù)據(jù)庫中CRISPR/Cas9敲除實驗數(shù)據(jù)、細(xì)胞系基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和人體器官的癌癥和正常組織樣品的單細(xì)胞基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)；

依賴關(guān)系確定模塊，用于根據(jù)所述CRISPR/Cas9敲除實驗數(shù)據(jù)確定細(xì)胞和基因之間為依賴關(guān)系或非依賴關(guān)系；

數(shù)據(jù)分析模塊，用于分析基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和攜帶標(biāo)簽的基因依賴性數(shù)據(jù)，獲取任意基因擾動后改變的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)；

模型訓(xùn)練和優(yōu)化模塊，用于利用所得任意基因擾動后改變的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，測試所得機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測精度并進(jìn)行優(yōu)化。

9.一種計算機(jī)設(shè)備，其特征在于，所述計算機(jī)設(shè)備包括：

一個或多個處理器；

存儲裝置，用于存儲一個或多個程序，當(dāng)所述一個或多個程序被所述一個或多個處理器執(zhí)行，使得所述一個或多個處理器實現(xiàn)如權(quán)利要求6或7中任一項所述的單細(xì)胞水平的藥物靶標(biāo)毒性的預(yù)測方法。

10.一種計算機(jī)存儲介質(zhì)，其上存儲有計算機(jī)程序，其特征在于，所述計算機(jī)程序被處理器執(zhí)行時實現(xiàn)如權(quán)利要求6或7中任一項所述的單細(xì)胞水平的藥物靶標(biāo)毒性的預(yù)測方法。