[發(fā)明專利]3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110647613.4
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113773323B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設計）人: 尹玉祥;姚飛;任建國;賈君磊;邱振均
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

本公開提供了3R?氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法。具體而言，尤其是西他列汀或者瑞格列汀或其可藥用鹽的制備方法，采用N,N'?羰基二咪唑和咪唑鹽酸鹽共同加入，催化反應的進行，反應時間大大縮短，更加適合工業(yè)化生產應用。

技術領域

本公開涉及藥物化學領域，具體涉及一類3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法。

背景技術

3R-氨基取代丁酰胺衍生物是一類具有重要生理活性和藥用價值的化合物，如西他列汀磷酸鹽(Sitagliptin?Phosphate)和瑞格列汀磷酸鹽(Retagliptin?Phosphate)，西他列汀磷酸鹽是默沙東公司研發(fā)的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，于2006年10月獲美國FDA批準上市，用于治療2型糖尿病。瑞格列汀磷酸鹽現(xiàn)處于三期臨床研究，有結果顯示其具有優(yōu)良的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制效果。

關于3R-氨基取代丁酰胺衍生物的合成方法，現(xiàn)有技術中有很多報道：

WO2009082881A公開了瑞格列汀化合物、其鹽酸鹽及制備方法，

其中，第十步的反應條件為化合物1k與化合物1f在三乙胺、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯條件下的二氯甲烷中，室溫攪拌反應；第十二步的反應使用到了八羰基二鈷，該催化劑價格昂貴，且反應條件難以放大生產。

CN106892926B公開了如下的瑞格列汀合成路線：

其中，第三步反應是將第二步的反應產物的二氯甲烷溶液降溫至-15℃，加入二乙基氯化鋁的甲苯溶液，所得的混合液在-10℃下攪拌，然后滴加化合物的二氯甲烷溶液，所得的混合液升溫至10℃并攪拌40小時，滴加鹽酸溶液淬滅反應，分出有機相，洗滌，濃縮、干燥得到第三步反應的產物。或者在15-25℃下，將三乙胺滴加至三氯化鋁和二氯甲烷的懸濁液中，攪拌直至澄清，滴加第二步反應的產物和的二氯甲烷溶液，在15-25℃下攪拌2小時，降溫至0-5℃，滴加鹽酸溶液淬滅反應，分出有機相，洗滌，濃縮、干燥得到第三步反應的產物。將10％的濕鈀碳和濃硫酸加入到第三步反應的產物的甲醇溶液中，加氫，在40-50℃下攪拌，過濾除去催化劑，濾液用飽和碳酸氫鈉中和，濃縮后二氯甲烷萃取，有機相濃縮、干燥得到瑞格列汀。該工藝需要使用鈀碳加氫脫氨基保護基，反應條件相對危險，成本較高。

發(fā)明內容

本公開提供一種3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法，包括如下步驟：

該反應是在N,N'-羰基二咪唑和咪唑鹽酸鹽存在下，式(IV)化合物與式(V)化合物反應得到式(III)化合物；

其中，Ar是取代或未取代的芳基，所述芳基選自苯基或萘基，其任選被選自鹵素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；或者，Ar是取代或未取代的雜芳基，所述芳雜基選自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基團，其任選被選自鹵素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；

式(V)化合物是含氮雜環(huán)，所述的含氮雜環(huán)選自被C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或羧酸酯基取代的飽和或部分不飽和單環(huán)或并環(huán)化合物，其包含3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，且至少一個環(huán)原子為氮，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳，優(yōu)選包含3至12個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子；更優(yōu)選包含8至10個環(huán)原子，其中1～4個是氮原子；更優(yōu)選自

A是氨基保護基。