[發明專利]一種協同化療/聲-光動力治療的自組裝納米藥物及其應用

有效

• 申請號: 202110644226.5
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113384698B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 高瑜;鄭怡琳;李子穎;楊婭;史慧芳;陳海軍
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/56;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 劉佳;蔡學俊

本發明公開了一種協同化療/聲?光動力治療的自組裝納米藥物及其應用，其具體是將齊墩果酸（OA）和二氫卟吩e6（Ce6）通過π?π堆積和疏水相互作用自組裝成無載體納米藥物，其不僅可避免使用載體帶來的毒性，且所得納米藥物可發揮化療和聲?光動力治療的協同效果，因而在抗腫瘤治療中具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種由齊墩果酸（OA）和二氫卟吩e6（Ce6）自組裝形成的納米藥物及應用。

背景技術

癌癥是世界上威脅人類健康的主要疾病之一。目前除了化療、放療等傳統癌癥治療方式外，還有一些新的治療策略，包括光動力（PDT）、聲動力（SDT）療法。但由于腫瘤的生理復雜性，單藥治療模式往往不能達到令人滿意的治療效果。因此為了提高癌癥患者的治療效果，尋找新的治療方式是至關重要的。而聯合療法形式進行抗腫瘤治療能夠利用不同機制和不同途徑達到更好的治療效果。

PDT和SDT已被廣泛用于癌癥治療。先前的研究已經探索了PDT與化學療法的結合或SDT與化學療法的結合，已顯示出顯著的治療效果。聲-光動力療法（SPDT）是PDT和SDT的組合，與單藥療法相比，通過協同治療可以減少藥物和超聲/光劑量，從而發揮更好的抗癌作用。SPDT依靠光和超聲激活敏化劑產生的活性氧（ROS）最終導致細胞死亡。迄今為止，許多已開發的敏化劑均已顯示出光動力和聲動力效應，可用于SPDT。然而，很少探討將SPDT與化療結合用于癌癥治療。

有機敏化劑二氫卟吩e6（Ce6）可以被光和超聲激活，從而發揮PDT/SDT的作用。最近，已經開發了Ce6介導的SPDT用于癌癥治療。與在單獨光照或者超聲刺激下相比，Ce6在光動力治療和聲動力治療的聯合療法下可降低乳腺癌細胞系的細胞活力，并增強小鼠乳腺癌4T1異種移植模型的抗腫瘤功效。進一步研究表明，Ce6介導的SPDT可以抑制MDA-MB-231細胞遷移并誘導細胞凋亡。另一項研究表明Ce6介導的SPDT會導致線粒體膜電位（MMP）喪失，誘導線粒體依賴性細胞凋亡以及4T1細胞的自噬。齊墩果酸（OA）是一種五環三萜類化合物，具有抗氧化劑和抗炎作用等多種生物活性。更重要的是，低毒性OA具有明顯的抗癌作用，已被用于治療各種癌癥。OA可以誘導人胰腺癌細胞線粒體去極化，細胞凋亡并阻止細胞周期。OA還可以通過caspase-3途徑抑制顱內神經膠質瘤中的細胞遷移和侵襲。但是，Ce6和OA的水溶性較差未能獲得令人滿意的癌癥治療結果。

迄今為止，已經開發了不同的納米載體將疏水性藥物遞送至腫瘤部位。但是，大多數載體的制備過程復雜、具有潛在的毒性、代謝不清楚等問題。因此，有必要開發一種可以將化學療法和SPDT相結合的簡單、安全、有效的納米藥物輸送系統。由純藥物分子通過自組裝技術形成的無載體納米顆粒已被開發用于藥物遞送和腫瘤治療。疏水性抗癌藥物10-羥基喜樹堿（HCPT）和Ce6形成的自組裝納米藥物具有化療光動力雙重療法，在體內外具有良好的協同抗腫瘤作用。利用親水和疏水自組裝技術形成的無載體納米藥物可用于光聲成像引導的協同化療-聲動力癌癥治療。另一項研究則制備了一種自組裝集診斷、監測和治療于一體納米藥物，該自組裝的納米粒子可用于成像，實時自我監測不同藥物分子的釋放和分布，并在體內外實現高效的化療-光動力聯合癌癥治療。自組裝的無載體納米藥物不僅可以避免載體的毒性，而且可以提高藥物的水溶性，增強抗腫瘤治療的效果。因此，通過自組裝策略制備的無載體納米藥物具有廣闊的應用前景。

基于上述背景，本發明利用天然產物OA和水不溶性藥物Ce6制備了無載體納米藥物OC，不僅改善了藥物的水溶性，而且還協同了SPDT和化學療法的作用，提高了對腫瘤細胞的殺傷效果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種自組裝無載體納米藥物及其應用，所制得的納米藥物既可避免載體的毒性，又具有良好的化療和聲-光動力治療協同效果，可用于腫瘤的治療。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：