[發明專利]調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法、制劑及其應用

在審

• 申請號: 202110643265.3
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113559265A
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 李旭日;熊振
• 申請（專利權）人: 中山大學中山眼科中心
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61K48/00;A61K31/713;A61P9/10;A61P27/02
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 肖宇揚;羅江鋒

本發明提供一種調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法、制劑及其應用，一種調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法：通過抑制PDGF?D信號通路以抑制SREBP?1位點的活化，從而下調視網膜色素上皮細胞的脂質分泌量。PDGF?D對SREBP?1信號通路具有調節作用，通過抑制PDGF?D的表達，能夠抑制了SREBP1的活化，從而下調脂質合成酶基因的表達，減少了RPE內脂質合成，并減少視網膜下脂質沉積的形成。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地，涉及調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法、制劑及其應用。

背景技術

老年性黃斑變性(AMD)是老年人的主要致盲原因。目前針對于AMD的治療方法主要是針對晚期AMD血管新生階段利用抗新生血管藥物進行干預，其效果并不令人滿意。如只對部分患者是有效的，并且持續時間較短，許多患者需長期、多次向玻璃體內注射藥物，這常常會導致耐藥性和其他眼部并發癥。這些事實都提示我們需要對AMD的機制進行更深入的研究以尋找到更多更有效的治療靶點。

目前由于對早期AMD發病機制所知甚少，缺乏干預早期AMD的手段。早期AMD的一個關鍵病理特征是RPE層的兩側出現大量富含脂類物質(包括磷脂、膽固醇、脂蛋白等)的非細胞沉積物，包括RPE基底部的彌散性基底膜線性沉積物(BLinD)或是局灶性Drusen(主要在富含視錐細胞的中內凹處形成)，以及RPE頂部的視網膜下疣狀沉積(SDD，主要在富含視桿細胞的非黃斑區形成)。研究表明，過多的沉積物會導致RPE損傷，并誘發炎癥，導致大面積的視網膜萎縮以及病理性血管新生。

近期有研究顯示，從AMD患者眼中分離培養的原代RPE細胞中可觀察到大量脂質堆積，而對照組未觀察到這一現象，提示病變的RPE細胞中脂質代謝發生了改變。

綜上所述，干預早期AMD的一種重要策略是減少RPE兩側沉積物的形成，而理解RPE脂質代謝異常以及細胞內外沉積物形成的分子機制對這一策略的成功至關重要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法、制劑及其應用，以在分子機制層面抑制視網膜色素上皮細胞脂質分泌，并減少RPE兩側沉積物的形成，從而對早期AMD進行有效干預，防止病程的發展。

根據本發明的一個方面，提供一種調節視網膜色素上皮細胞脂質分泌的方法：通過抑制PDGF-D信號通路以抑制SREBP-1位點的活化，從而下調視網膜色素上皮細胞的脂質分泌量。

可選地，包括通過抗原抗體免疫反應抑制PDGF-D的表達。

可選地，包括通過基因沉默抑制PDGF-D的表達。

可選地，包括通過抑制PDGF-D受體以抑制PDGF-D信號通路的表達。

根據本發明的另一個方面，提供一種用于減少視網膜色素上皮細胞脂質分泌的制劑：其活性成分為PDGF-D抑制劑，PDGF-D抑制劑包括PDGF-D受體抑制劑、PDGF-D配體抑制劑中的至少一種。

可選地，PDGF-D配體抑制劑包括靶向PDGF-D的核酸效應分子或單克隆抗體中的至少一種。

優選地，單克隆抗體為單克隆抗體CR002。

根據本發明的另一個方面，提供上述用于減少視網膜色素上皮細胞脂質分泌的制劑在制備治療老年性黃斑變性藥物中的應用。

PDGF-D對SREBP-1信號通路具有調節作用，通過抑制PDGF-D的表達，能夠抑制了SREBP1的活化，從而下調脂質合成酶基因的表達，減少了RPE內脂質合成。而當RPE內脂質合成被抑制，則能夠減少RPE兩側沉積物堆積的情況，從而有效緩解早期AMD中由于細胞代謝異常引起的局部炎癥，從而能夠對早期AMD進行有效的干預，防止從早期AMD發展到晚期AMD。

附圖說明