[發明專利]三葉豆紫檀苷在治療關節炎中的用途

有效

• 申請號: 202110641583.6
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113304163B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 孔祥英;蘇曉慧;林娜
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院中藥研究所
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/06;A61P31/00;A61P5/00;A61K36/489;A61K36/605
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹;徐丹丹

本發明提供了一種三葉豆紫檀苷或者包含其的植物或其提取物在治療關節炎的用途，且與現有治療關節炎的藥物相比，具有效優、價廉的優勢，具備與其它藥物聯用的潛力。本發明技術方案擴展了現有治療RA的藥物選擇性，為該病的有效治療提供了更多的藥物選擇；也進一步降低了RA患者的臨床治療費用，此外還擴展了本發明三葉豆紫檀苷的應用范圍。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及三葉豆紫檀苷或者包含其的植物或其提取物在制備治療關節炎的藥物中的應用。

背景技術

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性滑膜炎進行性侵蝕軟骨與骨，最終導致骨與關節破壞為特征的世界難治性、自身免疫性疾病。好發于30-50歲的青壯年，據報道未經治療的患者兩年致殘率約為50％，三年致殘率為70％，成為我國人群喪失勞動力和致殘的主要病因之一。美國風濕病學會(ACR)中有關RA的最新指導原則和治療策略，強調在RA確診的早期應用改善病情的抗風濕藥(DMARDs)，其最終目標是防止和控制關節破壞。2017年歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)有關RA的治療更新的第一條建議即：增加了對患者個人、醫療成本和社會成本的各方面綜合考慮，制定合理個體化治療方案。可見藥物經濟學在藥物的臨床應用中是我們必須要面對的現實問題。雖近年上市的生物制劑在RA的治療中發揮了重要作用，但其昂貴價格限制了廣泛應用。因此從中醫藥中尋找靶點明確、療效顯著、經濟便宜、自主產權的抗RA藥物成為亟待解決的問題。

關節滑膜炎癥、血管翳形成、軟骨損傷及骨破壞是RA病程進展中的重要病理環節，尤其骨質侵蝕是RA最主要的病理特征，也是病人致殘的最終原因。一般認為，一旦骨質遭到破壞，則意味著其病理改變進入不可逆期。因此，延緩甚至阻斷骨質破壞成為RA治療的關鍵節點，也是RA治療的終極目標。基于此試圖阻斷RA骨質破壞的探索也引起了醫學界研究者的極大關注。

三葉豆紫檀苷，又名三葉豆根苷，可存在于山豆根、苦參、桑葉和苦豆子等植物中，屬于類黃酮化合物，現代藥理研究表明其具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌、降低哮喘以及抑制黑色素形成等活性。近年來由于其廣泛的生物活性而受到關注，例如：CN106727653A公開了三葉豆紫檀苷作為降糖藥物以及治療糖尿病腎病藥物的應用。CN111202740A公開了三葉豆紫檀苷在制備治療抗抑郁藥物的應用。CN105497293A公開了包含三葉豆紫檀苷的藥物組合物在治療腦癱中的應用。CN104784666A公開了包含山豆根等等的中藥藥膏，用于骨科護理。但是一方面，中藥藥膏中活性成分較多，并沒有提到山豆根是否可以單獨發揮治療的作用，另一方面，骨科護理與治療關節炎更是沒有可比性。因此，現有技術中尚未公開三葉豆紫檀苷對關節炎治療方面的報道。目前對于RA尚無滿意療法，對三葉豆紫檀苷的研究也尚存不足，本發明也由此而來。

發明內容

本申請提供了三葉豆紫檀苷在治療關節炎中的用途，具體的，通過腹腔注射給藥法來研究三葉豆紫檀苷對牛Ⅱ型膠原誘導的小鼠和大鼠關節炎(CIA)模型的治療作用，通過比較各組動物踝關節腫脹程度、病理變化以及Micro-CT檢測骨質破壞情況來評價三葉豆紫檀苷對CIA小鼠和大鼠的治療作用。此外通過RANKL誘導的小鼠骨髓巨噬細胞向破骨細胞分化模型，觀測三葉豆紫檀苷對破骨細胞分化、活化的影響，探討三葉豆紫檀苷治療RA的關鍵途徑。還通過體外滑膜細胞炎癥模型，觀測三葉豆紫檀苷對致炎細胞因子表達水平的作用，以及RANKL誘導的體外破骨細胞分化模型，檢測破骨細胞分化和活化水平，評價三葉豆紫檀苷對破骨細胞功能的影響，從而闡明三葉豆紫檀苷對RA的治療作用機制。

RA中慢性滑膜炎引起骨和軟骨的侵蝕破壞，進一步引起全身的骨破壞，目前被公認為RA發病過程中的重要機制，而三葉豆紫檀苷通過減輕滑膜炎，進而減輕關節局部和全身的骨破壞，其治療效果與陽性對照藥甲氨喋呤相當，且部分指標優于甲氨喋呤，提示三葉豆紫檀苷具有應用在RA治療的臨床價值。具體的：

本發明的第一方面，提供了一種三葉豆紫檀苷或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、對映異構體、立體異構體或互變異構體在制備預防和/或治療關節炎的藥物中的應用。