[發明專利]一種氟苯尼考中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202110632234.8
• 申請日: 2021-06-07
• 公開（公告）號: CN113402475A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 廖仕學;王興國;劉君;王同龍;王慶偉
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D263/18
• 分類號: C07D263/18
• 代理公司: 濰坊正信致遠知識產權代理有限公司 37255
• 代理人: 劉德林

本發明公開了一種氟苯尼考中間體的制備方法，通過以D?對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料進行反應，利用硼氫化鈉作還原劑還原后，得到D?蘇式?2?氨基?1?對甲砜基苯基?1，3?丙二醇；通過二氯乙腈、甲醇和鹽酸制備環合保護試劑1，1?二氯原乙酸三甲酯；然后將D?蘇式?2?氨基?1?對甲砜基苯基?1，3?丙二醇和1，1?二氯原乙酸三甲酯反應得到氟苯尼考中間體D?蘇式?2?(二氯甲基)?4,5?二氫?5?[4?(甲基磺酰基)?苯基]?4?惡唑甲醇。本發明克服了現有技術的缺陷，縮短了反應時間，提高了收率，降低了生產成本，并且操作簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化工技術領域，也屬于獸藥和醫藥原料藥合成技術領域，特別是涉及一種氟苯尼考中間體的制備方法。

背景技術

氟苯尼考是一種氯霉素類廣譜抗菌素。能與細菌70S核糖體的50S亞基緊密結合，抑制RNA與核蛋白體的結合降低肽酰基轉移酶的活性，從而抑制肽鏈的延伸，干擾細菌蛋白質的合成，體內分布廣泛，吸收好，生物利用度高達96％，是新一代氯霉素類動物專用廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用好，能通過血腦屏障，且與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性，不與人類用藥形成交叉耐藥性，故其被廣泛應用。

D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-惡唑甲醇是生產氟苯尼考的關鍵中間體。在現有的生產工藝中，專利CN110218199A中報道了一種D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-惡唑甲醇的制備方法，該方法以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，先加入二氯乙腈進行環合反應，再加入硼鈉進行還原得到中間體，該方法需要連續高溫，工藝危險性較大，過程工藝參數不好控制，耗能較多，且收率比較低，不適合工業化生產。

專利CN110256371A中采用了另一種合成方式，該工藝以對甲砜基苯甲醛為原料加入2-氨基乙醇以Cu(OTf)2/L復合物催化進行不對稱加反應溫度為20-80℃，反應時間為4-24小時成得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1，3-二醇，之后加入二氯乙腈和溶劑，保溫50-100℃下反應6-24個小時，反應結束后加水降溫析出產品，過濾后得到D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-惡唑甲醇，該合成工藝需要使用銅的復合物作為催化劑生產中會產生大量的含銅廢水，后處理比較困難，若處理不好對后續的環合工序有較大影響，顏色收率都會降低，且該工藝的成本比較高，實施工業化價值不大。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種氟苯尼考中間體的制備方法，克服了現有技術的缺陷，縮短了反應時間，提高了收率，降低了生產成本，并且操作簡單，適合工業化生產。

本發明通過以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料進行反應，利用硼氫化鈉作還原劑還原后，得到D-蘇式-2-氨基-1-對甲砜基苯基-1，3-丙二醇(方程式一)；通過二氯乙腈、甲醇和鹽酸制備環合保護試劑1，1-二氯原乙酸三甲酯(方程式二)；然后將上述兩種產物反應得到氟苯尼考中間體D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-惡唑甲醇(方程式三)。反應方程式如下：

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種氟苯尼考中間體的制備方法，包括以下步驟：

a.在甲醇溶液中，依次加入D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鈉，維持反應溫度在35℃～40℃，攪拌反應4～4.5h，反應結束后降溫至5℃，加入鹽酸調節pH值為7.0，還原反應得到D-蘇式-2-氨基-1-對甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液；

b.將甲醇、二氯乙腈和鹽酸按摩爾比為30～40:1:4投入高壓釜中，釜內壓力為0.27～0.33MPa，于120～180℃反應4～6小時，制得環合保護試劑1，1-二氯原乙酸三甲酯；