[發明專利]一種靶向TREM2受體的PET顯像劑及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110632076.6
• 申請日: 2021-06-07
• 公開（公告）號: CN113521320A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 程登峰;石岱;司展;林卿玉;石洪成
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;A61K51/08;C07K7/08;G01T1/29
• 代理公司: 上海容慧專利代理事務所(普通合伙) 31287
• 代理人: 于曉菁

本發明涉及一種靶向TREM2受體的PET顯像劑⁶⁸Ga?NOTA?COG1410及其配體化合物。本發明還公開了其制備方法，以及其在鑒別驗證和腫瘤方面的應用。本發明的靶向TREM2受體的PET顯像劑及其配體化合物化學結構新穎，具有分子量小、代謝快、受試者受到的輻射劑量低的優點，能實現對腫瘤的分期和鑒別診斷。

技術領域

本發明涉及放射性藥物化學技術領域，特別是涉及一種靶向TREM2受體的PET顯像劑及其制備方法與應用。

背景技術

正電子發射斷層掃描(PositronEmissionTomography，PET)是目前在活體檢測腫瘤和疾病發生發展的最佳影像學設備，能實現對細胞代謝和功能的高分辨率顯像，從分子水平對人體的生理、生化過程進行無創、三維、動態研究。PET檢查依賴于光譜性或者特異性的靶向正電子顯像劑在目標器官的代謝、吸收。¹⁸F-FDG是目前PET最常用的顯像劑，但是¹⁸F-FDG存在特異性較差、有時出現假陽性或假陰性、不能區分腫瘤和炎癥等缺點。因此¹⁸F-FDG是一種非特異性的顯像劑，關于腫瘤和炎癥的鑒別診斷和研究還需要研發新型的、特異性的顯像劑。

近年來，腫瘤微環境成為了研究的熱點。腫瘤微環境中存在許多非腫瘤宿主細胞，例如炎性細胞，成纖維細胞和內皮細胞，它們會影響腫瘤細胞的生物學功能和耐藥性。巨噬細胞是浸潤的基質細胞的主要成分，被稱為腫瘤相關的巨噬細胞(TAMs)。巨噬細胞主要分為M1和M2型，M1型又稱經典型巨噬細胞，促炎，抗腫瘤；而M2型被稱作又稱替代性活化巨噬細胞，抗炎，促腫瘤。TAMs傾向于M2型巨噬細胞表型。因此，尋找靶向TAMs的高特異性、高表達量的靶點對于腫瘤的診斷、分期、鑒別診斷和治療尤為重要。基于上述闡述，有必要尋找新型的特異性靶向分子探針或者顯像策略來實現高靈敏度、高靶向性的消化系統腫瘤分子多模態成像，來診斷消化系統腫瘤及活體可視化動態監測消化系統腫瘤生物學行為變化，并用于炎癥和腫瘤的鑒別診斷；并選擇合適人群進行分子靶向治療、核素治療或多學科聯合治療，從而實現消化系統腫瘤“個體化、一體化”診療模式。

髓系細胞觸發受體2(TREM2，triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells 2)屬于免疫球蛋白超家族的一個單程傳遞膜受體，最初在單核細胞來源的樹突狀細胞和小鼠巨噬細胞中發現。TREM2基因位于人類6p21.1染色體,小鼠17C3染色體上具有免疫功能的基因簇內,其在外周主要于髓系細胞表達,如巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞等。隨著研究的深入，研究人員發現TREM2不僅涉及參與細胞間及細胞-細胞外基質粘附、細胞信號轉導及間充干細胞轉化等許多生理過程，而且與腫瘤發生、轉移及預后密切相關，并且TREM2的表達與巨噬細胞的極化息息相關。TREM2最早發現其在小膠質細胞高表達，大量的研究集中在TREM2相關信號通路與阿爾茨海默病的聯系。近年來，免疫微環境研究進展，TREM2與腫瘤的聯系逐漸受到重視。Colonna等研究發現Trem2^-/-小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長更有抵抗力這一現象，Trem2^-/-小鼠也對抗PD-1免疫療法更有療效，結合基因圖譜和多變量生存分析，最終發現TREM2與TAMs功能相關，TREM2在M2型巨噬細胞中高表達，并且具有極強的特異性，也有學者認為TREM2是M2型巨噬細胞的標志物之一。而M1型巨噬細胞主要在炎癥病灶聚集，其低表達TREM2，這與TAMs高表達TREM2形成巨大的差異。因此，以TREM2為靶點的顯像進行腫瘤診斷、分期和鑒別炎癥和腫瘤有理論基礎。

索科普哈應用研究產品商業化公司在WO2016205941A中公開了通過在接頭配體殘基延伸的肽配體支架的N-末端上添加放射性金屬螯合基團來靶向B1R的特異性治療藥物，但其使用的金屬元素半衰期較長，人體接受的輻射劑量較高，并且在尾靜脈注射后半小時尚不能清晰顯像，存在圖像效果不佳的問題。