[發明專利]一種依托考昔的純化及制備方法

有效

• 申請號: 202110631248.8
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN113264873B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 何陽;李濤濤;許俊博;謝紅
• 申請（專利權）人: 華潤雙鶴藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

1.一種制備依托考昔原料藥的方法，包括：

使化合物AYTKX01與化合物AYTKX02發生縮合反應，得到化合物AYTKX04，

使化合物AYTKX04發生閉環反應，得到依托考昔原料藥(AYTKX05)

其中所述縮合反應在有機溶劑中，在縮合劑的存在下，并且在氮氣保護下進行，

所述的有機溶劑為四氫呋喃；所述的縮合劑為叔丁醇鉀；

所述的縮合反應包括：將化合物AYTKX01加入到有機溶劑中，氮氣保護，加入叔丁醇鉀，于15-20℃反應10～20分鐘，加入化合物AYTKX02，于30-35℃反應0.8～1.5小時，將反應液倒入醋酸中，于30～40℃反應0.8～1.5小時，析出黃色固體，加入正庚烷，降溫至5-10℃攪拌，抽濾，得到化合物AYTKX04。

2.權利要求1所述的方法，其中抽濾后將濾餅用THF和正庚烷的混合溶液洗滌，得到化合物AYTKX04。

3.權利要求2所述的方法，其中THF和正庚烷的比例為1:1(v/v)。

4.權利要求1所述的方法，其中所述閉環反應在有機溶劑中并且在堿的存在下進行，

所述有機溶劑為四氫呋喃，

所述堿為濃氨水。

5.權利要求4所述的方法，其中所述閉環反應的反應溫度為60-65℃。

6.權利要求5所述的方法，其中所述閉環反應的反應時間為3-4小時。

7.權利要求1所述的方法，其中所述閉環反應結束后，分液，向有機相中加入碳酸氫鈉，析出固體。

8.權利要求1所述的方法，其中化合物AYTKX01的制備方法包括：

使化合物AYTKX17與氧化劑發生氧化反應，得到化合物AYTKX01，

所述氧化反應在有機溶劑中，在催化劑的存在下進行；

所述的有機溶劑為甲醇；

所述的催化劑為鎢酸鈉；

所述的氧化劑為雙氧水。

9.權利要求8所述的方法，其中所述雙氧水的濃度為5％-30％。

10.權利要求9所述的方法，其中所述雙氧水的濃度為10％。

11.權利要求8所述的方法，其中雙氧水與的化合物AYTKX17用量摩爾比為(2.2-3.5)：1。

12.權利要求11所述的方法，其中雙氧水與的化合物AYTKX17用量摩爾比為2.2：1。

13.權利要求8所述的方法，其中反應溫度為35-65℃。

14.權利要求13所述的方法，其中反應溫度為40-50℃。

15.權利要求8所述的方法，其中所述的氧化反應包括：將化合物AYTKX17加入到甲醇中，加鎢酸鈉，攪拌，緩慢滴加雙氧水，滴加完畢反應1.5～2.5小時，加入亞硫酸鈉溶液，攪拌，降溫至5-10℃攪拌0.8～1.2小時，抽濾，干燥得淡黃色固體，將淡黃色固體加入到乙腈和水的混合溶液中，攪拌，析晶。