[發明專利]二氫卟酚e6三葡甲胺鹽在光動力治療宮頸癌及癌前病變中的應用

在審

• 申請號: 202110631058.6
• 申請日: 2021-06-07
• 公開（公告）號: CN113304263A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 顧瑛;龐玉華;吳思丹;趙洪友;宋治國
• 申請（專利權）人: 康俄（上海）醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 穆德駿;楊青

本發明屬于光動力治療領域，具體涉及二氫卟酚e6三葡甲胺鹽在光動力治療宮頸癌及癌前病變中的應用。

技術領域

本發明屬于光動力治療領域，具體而言，涉及二氫卟酚e6三葡甲胺鹽在光動力治療宮頸癌及癌前病變中的應用。

背景技術

光動力治療是手術、化療、放療后第四種治療腫瘤的方法。光動力療法(PDT)的基本過程為：用特定波長的激光照射選擇性滯留于腫瘤組織中的光敏劑，在氧分子的參與下通過光化學反應生成單線態氧等活性氧物質，從而起到殺傷腫瘤的作用。光動力治療的三個必要因素：光、氧氣和光敏劑。其中光敏劑最為重要，光敏劑進入人體后可以選擇性分布于腫瘤組織，光敏劑的理化性質直接決定光動力治療的效果。目前PDT已經在皮膚、消化、呼吸、生殖、泌尿等多個人體系統的腫瘤治療中得到應用或研究，療效和優勢明顯^[1,2]。

目前國內臨床獲批的光敏劑有：喜泊分(注射用HpD)，艾拉 (外用5-ALA)和復美達(注射用Hemoporfin)。其中只有喜泊分(HpD) 被批準用于腫瘤的治療，5-ALA被批準用于尖銳濕疣治療，復美達(海姆泊芬)用于鮮紅斑痣的治療。HpD作為經典的第一代光敏劑自上世紀70年代以來已經被應用于各種腫瘤的診斷及治療之中，其有效性得到了充分證明，是目前臨床上最為常用的光敏劑之一。然而，HpD存在諸多缺點。首先，HpD為成分十分復雜的混合制劑，有效成分血卟啉組成比例不穩定，給臨床醫師掌握量效關系帶來一定困難，且其它成分還與術后不良反應發生有關。另外，HpD在紅光區峰值處(約 630nm)的吸收較弱，在體內代謝清除較慢，患者需避光4周以上^[3]。這些方面均在一定程度上影響了其臨床效果及安全性。因此學者都致力于研發水溶性更好、在紅光區或近紅外區吸收更強的新型光敏劑用于腫瘤光動力治療。

與卟啉類光敏劑相比，二氫卟吩類光敏劑具有很多優點：其近紅外吸收峰位于650nm以上，明顯長于卟啉類光敏劑，這一波長范圍位于PDT治療窗(650-850nm)內，激光光源可在組織中穿透更深，且對正常組織損傷較小研究表明，在人的前列腺中，665nm的光比633nm 的光穿透深22％^[4]，重要的是，二氫卟吩類光敏劑在近紅外吸收峰處的摩爾消光系數比HpD高10～20倍。該類藥物在正常組織中可快速清除，具有較低的術后皮膚光毒性，同時該類藥物暗毒性也較低^[5,6]。

然而，二氫卟吩水溶性較差在一定程度上限制了其臨床應用^[7]，國內外學者為了提高其水溶性，采用了諸多方法對二氫卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)進行修飾^[8]，所得到的一系列以Fotolon、NPe6等為代表的二氫卟吩衍生物表現出多方面性質的提升，包括更高的腫瘤選擇性，代謝清除速度加快等，在臨床試驗中也表現出了良好的有效性和安全性^[9-11]。

Ce6的結構式如下：

二氫卟酚e6三葡甲胺鹽(KAE)是一種新型的卟吩類光敏劑，結構如下：

KAE

CN專利申請No.201910879722.1(在此并入引作參考)公開了KAE 的制備方法，其中二氫卟吩e6與堿(例如葡甲胺)成鹽溶解度增強，溶于有機溶劑進行提純。

US專利No.5,330,741A(在此并入引作參考)公開了以光敏劑治療癌癥的方法，包括下列步驟：

(a)給需要治療的患者施用Ce6或其鹽或酯，

(b)以600-800nm的光活化Ce6或其鹽或酯，能量密度 25-100J/cm²，5-35min。

給藥劑量為約2.5mg/kg體重的Ce6或其鹽或酯。