[發明專利]一種羅替戈汀的制備方法

有效

• 申請號: 202110621978.X
• 申請日: 2021-06-03
• 公開（公告）號: CN113234057B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 韓衛華;陸艷紅;熊武;蔣卓成
• 申請（專利權）人: 成都工業學院;成都華宏微芯科技有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;C07C213/10;C07C217/74;C07C213/08;C07C213/02;C07C231/02;C07C233/23
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 周自維

1.一種羅替戈汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1 將5-甲氧基-2-四氫萘酮溶于有機溶劑中，滴加R-α-甲基芐胺反應，結束后，再加入還原試劑處理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽；

S2 將5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽脫芐基還原反應，結束后，在堿性條件處理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺；

S3 將5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺溶于有機溶劑中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完畢后，反應后抽濾得到固體物，經分離得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺；

S4 將(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺與丙酰氯試劑反應生成酰胺化合物，再經硼氫化鈉試劑還原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺；

S5 將(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺與2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯反應，結束后，與三氯化鋁反應，得到羅替戈汀；

制備的工藝路線為，

。

2.根據權利要求1所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S1的具體方法為，將5-甲氧基-2-四氫萘酮溶于無水乙醇中，于室溫下滴加R-α-甲基芐胺，滴加完畢后，升溫至30~35℃并攪拌3~8h；攪拌結束后，降溫至5~10℃，分批加入硼氫化鈉，控制體系溫度為10~15℃，并攪拌4~8h；攪拌結束后，維持體系溫度為10~15℃，滴加濃鹽酸調節體系pH值＜3，攪拌2h，經過濾、干燥得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽。

3.根據權利要求1所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S2的具體方法為，將5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽與甲醇、10%的鈀碳濕品共混，控制氫氣壓力為2~5atm，于40~80℃下攪拌3~8h，再加入堿攪拌1~4h，結束后經過濾、減壓得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺。

4.根據權利要求1所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S3的具體方法為，將5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺溶于無水乙醇中，升溫至40~50℃，滴加S-扁桃酸溶液，滴畢后，于40~50℃下保溫攪拌1~3h，結束后降溫、抽濾得到固體，經分離得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺。

5.根據權利要求4所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，將S-扁桃酸溶解于無水乙醇中。

6.根據權利要求4所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S3中固體的具體分離方法為，將固體加入至二氯甲烷/水中，用氫氧化鈉于10~20℃下調節pH值為10~12，分層后，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，再采用無水硫酸鈉干燥、過濾，再減壓除去溶劑。

7.根據權利要求1或4所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S4中酰胺化反應的具體方法為，將二氯甲烷、三乙胺以及(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺混合，體系溫度降至0~5℃，滴加丙酰氯與二氯甲烷的混合液，控制體系溫度為5~15℃，滴畢，攪拌1~3h；將上述體系加入水中，分層后，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用鹽酸、飽和鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥、過濾、紅外干燥。

8.根據權利要求1或4所述的羅替戈汀的制備方法，其特征在于，S4中硼氫化鈉試劑還原的具體方法為，將THF與酰胺化合物混合并攪拌，再加入硼氫化鈉，控制體系溫度為0~5℃，再滴加三氟化硼乙醚，滴畢后，升溫回流攪拌5h，反應結束，結束后將反應液降至10~20℃，用氫氧化鈉于10~20℃下調節pH值為10~12，分層后，水層用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，再采用無水硫酸鈉干燥、過濾，再減壓除去溶劑。