[發(fā)明專利]一種甲狀腺癌預(yù)后情況判斷的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110614378.0
• 申請(qǐng)日: 2021-06-02
• 公開（公告）號(hào): CN113176408B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅晗;李志輝;姜勇;魏濤;許恒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號(hào): G01N33/574
• 分類號(hào): G01N33/574;G01N33/577;G01N33/68
• 代理公司: 北京中和立達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發(fā)明提供了一種甲狀腺癌預(yù)后情況判斷的方法以及抗體，尤其是用于甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后情況判斷，具體涉及CREB3L1基因在制備甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后情況判斷的試劑中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甲狀腺癌預(yù)后情況判斷的方法，特別是涉及一種甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后情況判斷的方法。

背景技術(shù)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占人類腫瘤總數(shù)的3％。已有多種組織學(xué)類型的甲狀腺癌被描述，包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid，ATC)。PTC占所有甲狀腺癌的80％以上，臨床預(yù)后良好，10年疾病特異性生存率超過90％。與高度分化的特征相關(guān)相反，ATC是未分化的腫瘤，可表現(xiàn)出干細(xì)胞樣的特性，具有高度的增殖潛力，對(duì)目前的治療方法具有抗性。因此，ATC是最致命的腫瘤之一，中位生存期只有6-8個(gè)月，占甲狀腺癌相關(guān)死亡人數(shù)的近一半。

長(zhǎng)期以來PTC和ATC之間的關(guān)系一直都是研究熱點(diǎn)，并存在爭(zhēng)議。PTC和ATC都發(fā)源于甲狀腺濾泡細(xì)胞。然而，由于同一腫瘤內(nèi)的同時(shí)存在ATC和PTC成分以及ATC患者中的部分患者存在的PTC既往史的現(xiàn)象，提示ATC可能是由PTC演變而來。在基因組水平中，BRAFV600E突變?cè)贏TC和PTC中均有發(fā)現(xiàn)，但在ATC中觀察到的TP53和TERT啟動(dòng)子的常見共存突變?cè)赑TC中卻較少，提示PTC細(xì)胞中基因的積累突變可能促進(jìn)PTC向ATC發(fā)展。此外，據(jù)報(bào)道，可塑性賦予癌細(xì)胞在分化狀態(tài)和未分化或癌干樣細(xì)胞狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變的能力，從而有助于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤進(jìn)展。在ATC中，PTC相關(guān)的生物標(biāo)志物(如TTF-1，galectin-3)在部分ATC組織中分散分布，提示PTC和ATC細(xì)胞可能具有細(xì)胞可塑性。通過大量的全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)在同一樣品的ATC和PTC部分，基于體細(xì)胞突變的基因組進(jìn)化分析顯示ATC與PTC分化于腫瘤發(fā)展的早期階段，并且在PTC形成之前。因此，同一患者的ATC和PTC之間存在較長(zhǎng)的遺傳距離，不能排除ATC細(xì)胞通過遺傳和/或表觀遺傳機(jī)制來源于PTC細(xì)胞亞群的可能性。

CREB3L1是UPR通路中的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下被激活，UPR信號(hào)通路在很多情況下起保護(hù)細(xì)胞作用，但是持久的UPR導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，大量的研究認(rèn)為UPR在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起積極或者消極的作用，但是仍然缺乏關(guān)于對(duì)UPR反應(yīng)的具體機(jī)制的理解。有研究顯示正常大鼠前列腺組織中的UPR轉(zhuǎn)錄因子水平高于高級(jí)別前列腺癌組織中UPR轉(zhuǎn)錄因子水平(Ouyang X.et al，《Cancer research》,2008)。同樣有研究顯示，缺乏CREB3L1的表達(dá)有助于肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移(Mellor P.et al，《Molecular and cellularbiology》2013)。還有研究表明CREB3L1基因的融合導(dǎo)致低度惡性纖維樣粘液肉瘤形成(Mertens F.et al，《Laboratory investigation》,2005)，CREB3L1一個(gè)潛在的作用就是可以防止因病毒感染而誘導(dǎo)的腫瘤形成(Denard B.et al，《Cell hostmicrobe》,2011)。可見，在不同腫瘤中，CREB3L1的表達(dá)情況以及對(duì)腫瘤的作用不同。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人通過PTC和ATC的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，分析這些腫瘤細(xì)胞的表征，并對(duì)甲狀腺組織的分化和未分化狀態(tài)進(jìn)行綜合分析，以研究它們?cè)趩渭?xì)胞分辨率下的共同和不同特征。通過單細(xì)胞測(cè)序，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)ATC去分化與多種轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，其中CREB3L1在ATC細(xì)胞中高度富集，通過監(jiān)測(cè)甲狀腺癌患者CREB3L1表達(dá)情況，可對(duì)PTC患者進(jìn)行更加精準(zhǔn)的危險(xiǎn)分層。

在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了CREB3L1基因在制備甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后情況判斷的試劑中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述預(yù)后情況為預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌去分化可能性。

優(yōu)選的，以CREB3L1基因制備的單克隆抗體用于制備甲狀腺癌預(yù)后情況判斷的試劑或試劑盒。