[發明專利]腫瘤靶向多肽、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202110609525.5
• 申請日: 2017-03-17
• 公開（公告）號: CN113332448B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 王富軍;趙健;曹雪瑋;傅龍云;張濤鑄;單含文;楊旭中
• 申請（專利權）人: 浙江孚諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K38/10;A61K38/08;A61K51/08;A61K45/00;A61K49/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂楚姍

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種腫瘤靶向多肽、制備方法及其應用。本發明公開了一種腫瘤靶向多肽。本發明的腫瘤靶向多肽專一性結合能力更好，從而減輕腫瘤治療藥物對正常細胞的影響，降低藥物不良反應的發生，提高治療效果。

本申請是在先申請(發明名稱：腫瘤靶向多肽、制備方法及其應用、申請日：2017年03月17日、申請號：201710161670.5)的分案申請。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及腫瘤靶向多肽、制備方法及其應用。

背景技術

腫瘤是當今世界嚴重影響人類健康和生命的三大疾病之一。在許多常見的腫瘤疾病中，如乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、表皮鱗癌、腎癌、頭頸部惡性腫瘤、惡性膠質瘤等，往往都存在腫瘤細胞表面表皮生長因子受體(EGFR)異常過度表達的現象¹，并且EGFR的高表達常常與細胞增殖活動異常密切相關。在每個正常人體細胞的表面的EGFR的數量通常為4×10⁴到1×10⁵左右，而每個腫瘤細胞表面的EGFR則超過2×10⁶，是正常細胞的20-50倍²。由于EGFR介導的信號轉導在腫瘤細胞的增殖、損傷修復、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用，因此EGFR自然就成為了腫瘤診斷和治療中特別關注的關鍵靶位點，成為腫瘤藥物開發和臨床治療應用的一個重要方向³。

表皮生長因子受體家族的成員包括ErbB1/HER1/EGFR，ErbB2/HER2，ErbB3/HER3和ErbB4/HER4四種，同屬于酪氨酸激酶類受體。人EGFR蛋白由1186個氨基酸殘基的組成，相對分子量為17萬道爾頓。整個受體蛋白由三部分組成：(1)胞外區，由氨基端的621個氨基酸殘基構成，存在配體結合區；(2)跨膜區，由23個氨基酸殘基組成的螺旋狀疏水區結構深埋在細胞膜脂質雙層中，將受體蛋白本身錨定在細胞膜上；(3)胞內區，由542個氨基酸殘基構成，可進一步細分為3個亞區：近膜亞區，酪氨酸激酶亞區，羧基端亞區。

現已發現有多種表皮生長因子(EGF)類配體分子能與EGFR特異性的結合并發揮生物學效應。這些配體分子包括表皮生長因子(EGF)，轉化生長因子(TGF-α)，雙調蛋白(amphireguin，AR)、B-細胞素(beta-celluin，BTC)、肝素結合樣表皮生長因子(HB-EGF)、表皮素(epiregulin，EPR)以及痘苗病毒來源的痘苗病毒生長因子(VGF)等。

與EGFR結合的這些配體分子，在空間結構上具有非常類似并保守的三維結構，即配體分子內部通過多肽鏈內二硫鍵的作用(Cys6–Cys20，Cys14–Cys31，Cys33–Cys42)而形成典型的三環狀結構⁴。

研究發現，EGF與EGFR的專一性識別和結合過程基本代表了此類配體分子與受體的相互作用過程。EGF的三個環狀結構在上、下、中三個部位與EGFR發生相互識別作用，并與之專一性結合，其中以C環的結構最深入EGFR蛋白分子的內部，在與EGFR識別和結合中發揮重要作用^5-6。