[發明專利]一種1,2,3,4-四氫噌啉骨架類化合物及其合成方法有效

申請號：	202110607445.6	申請日：	2021-06-01
公開（公告）號：	CN113387955B	公開（公告）日：	2023-03-10
發明（設計）人：	韓丙;陳洪磊;魏邦毅;劉珍伶	申請（專利權）人：	蘭州大學
主分類號：	C07D487/04	分類號：	C07D487/04;C07D487/06;C07D471/06;C07D487/16;C07D487/10;A61P35/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種四氫噌啉骨架化合物及其合成方法
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【說明書】：

本發明提供了一種1,2,3,4?四氫噌啉骨架類化合物及其合成方法，屬于噌啉類化合物的合成技術領域。本發明利用方便氧化的含氮不飽和酰肼為作用對象通過原位氧化等方案合成一系列重要的1,2,3,4?四氫噌啉骨架類新化合物；該化合物的結構通式為：本發明的合成方案所制備的化合物結構新穎，具有同時兼容多個并環的特點，預期這些化合物可為開發抗腫瘤藥物提供更多的候選分子；本發明的合成方案具有條件溫和，不飽和酰肼可兼容多種取代基，底物范圍廣，簡便可行的特點。

技術領域

本發明屬于噌啉類化合物的合成技術領域，具體涉及一種1,2,3,4-四氫噌啉骨架類化合物及其合成方法。

背景技術

含氮化合物尤其是含氮雜環骨架廣泛存在于藥物、農用化學品、活性天然產物以及現代材料中，在人類的生命健康與生活生產中發揮著至關重要的作用。據對美國FDA藥品數據庫中的批準藥物分析顯示，獲批的特效小分子藥物中含有氮雜環的占有59％。另外，過去的五年中(2015-2020)FDA獲批的164小分子中，含氮雜環藥物占比高達88％，緊隨其后是芳香骨架化合物占87％。由此可見含氮雜環化合物在有機小分子中的地位舉足輕重，因此這類化合物的多樣合成及其合成方法的不斷革新便成了化學工作者亟需解決的重大課題與挑戰(Current Opinion in Chemical Biology,2010,14(3):347-361；Journal ofMedicinal Chemistry,2014,57,10257-10274)。

噌啉，特別是那些與其他雜環融合的復雜噌啉由于其具有合成挑戰性的骨架和廣泛的抗炎、抗癌、抗菌和殺真菌劑等生物學活性，是合成化學和藥物化學家的重要目標。

經典地，噌啉的von Richter合成方法是在酸性條件下通過2-乙炔基苯重氮前體環化來合成。盡管已開發出替代方法來獲得具有多取代骨架的噌啉，但使用溫和的反應條件和更穩定的起始原料的實例仍然很少(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2007,340,65–80)。

值得一提的是，1,2,3,4-四氫噌啉作為噌啉類骨架的衍生物也同樣具有廣闊的醫藥前景或活性化合物合成中間體的應用，目前關于四氫噌啉類骨架的化合物合成方法報道較少(J.Org.Chem.2018,83,6202-6209，Org.Chem.Front.,2018,5,1777–1781,Adv.Synth.Catal.2014,356,972–976)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種1,2,3,4-四氫噌啉骨架類化合物及其合成方法，本發明以方便氧化的含氮不飽和酰肼為作用對象原位氧化產生含雙氮的缺電子雙烯體與分子內烯烴發生[4⁺+2]極性環加成反應實現烯烴胺芳基化進而合成重要的含氮雜環化合物1,2,3,4-四氫噌啉骨架類化合物。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種1,2,3,4-四氫噌啉骨架類化合物，其結構通式如式I所示，

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵任選自H、鹵素、C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、C1-C16的烷硫基、苯基、三氟甲基、甲氧羰基、硝基、羥基、醛基、羧基、氨基、酯基、硅烷基、硅氧基、芐氧基、酰胺基、酰氧基、胡椒基中的任意一種；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵全為H時，式I所示的基團即為苯基；R⁶任選自直鏈型或支鏈型烷基、環烷基型、芳基、雜芳基中的任意一種；R⁷、R⁸任選自H、直鏈型或支鏈型烷基、環烷基型、芳基、雜芳基中的任意一種。