[發明專利]一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110598306.1
• 申請日: 2021-05-31
• 公開（公告）號: CN113387797B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 田巖;牛杰;吳芳珍;孫夢;孫佳瑜;蘇怡
• 申請（專利權）人: 常州工程職業技術學院
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/363
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林

本發明涉及一種艾樂替尼中間體的合成路線。采用更經濟、安全、綠色的合成工藝制備了艾樂替尼中間體化合物(1)。

技術領域

本發明涉及有機化合物的制備方法及其中間體，特別是涉及一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法。

背景技術

艾樂替尼(Alectinib)是一款用于治療ALK(間變性淋巴瘤激酶)陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)藥物，于2015年12月11日在美國上市，商品名Alecensa。與其他抗癌藥物相比，艾樂替尼的優勢不僅在于對經克唑替尼治療后疾病進展或耐藥的晚期(轉移性)ALK陽性的NSCLC有效，還可使腦轉移患者的腦腫瘤縮小。其中化合物2-(4-乙基-3碘苯基)-2-甲基丙酸(1)是合成艾樂替尼的關鍵中間體。

目前，已知的合成路線如下所示，是以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(A)為原料，與乙烯三氟硼酸鉀偶聯得到2-(4-乙烯基苯基)-2-甲基丙酸(B)，然后再經催化氫化和碘代得到化合物(1)。

該路線雖然步驟較短，但也存在以下不足：1、起始物料價格較為昂貴，生產成本高；2、連續兩步使用價格高昂的鈀催化劑，反應條件比較苛刻，對儀器及生產人員要求較高，同時容易導致終產品重金屬超標；3、碘代過程中使用N-碘代丁二酰亞胺(NIS)作為碘源，不僅價格高昂，且原子經濟性差，不利于工業化生產。

發明內容

為開發一種更經濟、安全、綠色的合成工藝，本發明提供了一條合成化合物(1)的新方法，包括以下步驟：

(a)將化合物(2)通過縮合反應制備得到Weinreb酰胺化合物(5)；

(b)化合物(5)經傅克反應得到化合物(6)，隨后被還原得到化合物(7)；

(c)化合物(7)經水解得到化合物(8)，隨后經碘代反應得到化合物(1)。

可選的，在步驟(a)中，所述縮合反應包括反應試劑化合物(4)。

可選的，所述步驟(a)進一步包括以下步驟：

(a1)化合物(2)經酰氯化反應得到化合物(3)；

(a2)化合物(3)與化合物(4)反應得到化合物(5)。

在步驟(b)中，所述傅克反應包括反應試劑乙酰鹵和路易斯酸，所述乙酰鹵包括乙酰氟，乙酰氯或乙酰溴，優選乙酰鹵為乙酰氯；所述路易斯酸包括三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、三氟化硼或四氯化鈦，優選路易斯酸為三氟化硼或三氯化鋁，更優選路易斯酸為三氯化鋁。

在步驟(b)中，所述傅克反應乙酰鹵用量為1.0-1.5當量，優選的，乙酰鹵用量為1.1-1.3當量；所述路易斯酸用量為1.0-5.0當量，優選的，路易斯酸用量為1.5-4.0當量。

優選的，在步驟(b)中，所述傅克反應包括反應試劑乙酰氯(acetyl chloride)和三氯化鋁，其中乙酰氯用量為1.0-1.5當量，優選的，乙酰氯用量為1.1-1.3當量，例如1.1、1.2、1.3當量；三氯化鋁用量為1.0-5.0當量，優選的，三氯化鋁用量為1.5-4.0當量，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0當量。

在步驟(b)中，所述傅克反應溶劑包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳，硝基甲烷或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；優選的傅克反應溶劑包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳或DMF；更優選的傅克反應溶劑包括1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)。