[發(fā)明專利]2-芳雜環(huán)基喹唑啉酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110597428.9
• 申請日: 2021-05-31
• 公開（公告）號: CN113292547B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李琳;周晨亮;梁太珍;陳佩;吳紫瑤;黃逸帆;習(xí)保民;劉叔文
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D405/04;C07D409/04;A61P31/18;A61K31/517
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，公開了2?芳雜環(huán)基喹唑啉酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，式(I)中，R₂選自呋喃基團(tuán)、噻吩基團(tuán)或吡咯基團(tuán)，可以拮抗艾滋病病毒潛伏激活，維持艾滋病病毒轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)，可用于作為和//或制備艾滋病病毒潛伏感染促進(jìn)劑，同時，該化合物無明顯的細(xì)胞毒性，具有良好的生物相容性，可以作為治療艾滋病的藥物，實現(xiàn)對艾滋病的“功能性治愈”。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-芳雜環(huán)基喹唑啉酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)，是一類由人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染人體所導(dǎo)致的以全身免疫系統(tǒng)損害為主要特征的單一病因性疾病。HIV感染人體后，人體免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞作為主要靶標(biāo)被病毒攻擊，因而極大損害了人體的免疫系統(tǒng)(包括體液免疫及細(xì)胞免疫)，引起人體機會性感染，如惡性腫瘤等，增高了患者的病死率。艾滋病作為嚴(yán)重慢性傳染性疾病之一，目前尚無法徹底治愈，因此其對于全球人類的衛(wèi)生健康系統(tǒng)仍具有嚴(yán)重威脅。

目前，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(Highly activate anti-retroviral therapy,HAART)或稱聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(Combination antiretroviral therapy,cART)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，即治療艾滋病的“雞尾酒療法”。該療法采用聯(lián)合三種(含三種)以上的不同種類的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物ARV進(jìn)行協(xié)同治療，在大大增強抗HIV的療效的同時，還降低了單一用藥容易造成的耐藥性，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署報告顯示，截至2019年06月，全球艾滋病感染患者中有2450萬人正在接受HAART的治療，這也是導(dǎo)致每年因HIV感染死亡的人數(shù)急劇下降的最為主要的原因。HAART療法已經(jīng)成功地將艾滋病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可藥物控制的慢性疾病。該療法能有效抑制HIV病毒復(fù)制，控制疾病惡化，從而較為顯著地延長了感染患者的生存期。但遺憾的是，其也存在局限性。主要體現(xiàn)在以下幾個因素：(1)病毒耐藥性：有報道表明，分布在亞洲、拉丁美洲、非洲等許多國家已經(jīng)發(fā)生了接受HAART治療的患者產(chǎn)生HIV普遍耐藥性的現(xiàn)象，病毒耐藥性的出現(xiàn)易導(dǎo)致患者的治療失效從而延誤病情造成重大隱患，或者迫使患者接受更加昂貴的二線治療方案；(2)嚴(yán)重毒副作用：HAART療法長期用藥情況下，易導(dǎo)致肝功能損傷、糖尿病、脂質(zhì)代謝障礙、脂肪流失等嚴(yán)重副作用，嚴(yán)重影響患者的用藥依從性，影響患者的生活質(zhì)量；(3)HIV無法被徹底治愈：艾滋病目前尚未被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所攻克，感染患者需要保持終生的藥物治療，否則一旦停藥，病毒血癥隨后即會出現(xiàn)反彈，危害患者生命健康。因此，亟需開發(fā)新的HIV治療策略，以期治愈HIV。

艾滋病為何不能徹底治愈呢？究其原因，HIV無法被徹底清除的主要障礙是病毒可以在被其感染的某些細(xì)胞亞群中保持潛伏狀態(tài)，形成HIV潛伏儲存庫。這部分潛伏感染細(xì)胞的基因組整合了HIV前病毒后發(fā)生基因沉默，從而能成功躲過病毒所引起的宿主免疫應(yīng)答，且無法被免疫系統(tǒng)識別和清除。同時，由于潛伏感染細(xì)胞群中沒有病毒復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)，cART藥物也無法發(fā)揮抗病毒作用，因而導(dǎo)致該群細(xì)胞能在體內(nèi)長期存活。更為重要的是，患者體內(nèi)潛伏的靜息記憶性CD4+T細(xì)胞存活時間長，有些甚至可以存活數(shù)年之久，這也是造成HIV體內(nèi)潛伏儲存庫長期存在的重要原因。此外，HIV還能在巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、幼稚CD4+T細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞中形成潛伏，伺機引起病毒爆發(fā)感染。HIV潛伏儲存庫的存在是造成臨床上抗病毒治療不能徹底清除機體HIV的主要原因。