[發(fā)明專利]一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽及其應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110592062.6
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113173985A
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝冰娜;李許峰;蔡睿;趙環(huán);羅夫辛克納吉;張積仁
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市新靶向生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C12N9/12;C12N5/0783;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州君咨知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44437
• 代理人: 譚啟斌

本發(fā)明公開了一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽，與PIK3CA、A PC、PCBP1、NRAS、SMAD2、FBXW7、CTNNB1和KMT2D中至少兩種基因的突變相關(guān)；與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的序列為SEQ No.1?16中的至少兩種；抗原肽的應(yīng)用，為將抗原肽用于誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞克隆；該抗原肽具有與DC細(xì)胞上MHC I分子高度的親和力，并能有效地刺激、誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，可用于與結(jié)直腸癌相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變的腫瘤細(xì)胞的免疫清除，具備良好治療潛力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

結(jié)直腸癌是排名前五、高遺傳傾向的癌癥，父母患有的結(jié)直腸癌后代有50％，每年堅(jiān)持做腸鏡檢查。結(jié)直腸癌(CRC)是西方國家癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。CRC產(chǎn)生于結(jié)直腸上皮，這是由于遺傳改變在定義癌基因和腫瘤抑制基因(TSG)。在對CRC的研究中，發(fā)現(xiàn)了兩種主要的基因組不穩(wěn)定性機(jī)制。第一種，稱為染色體不穩(wěn)定(CIN)，結(jié)果來自一系列的遺傳變化，涉及癌基因的激活，如K-ras和TSG的失活，如p53，DCC/Smad4和APC。第二，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1和/或MSH2通過其啟動(dòng)子的高甲基化失活，以及編碼微衛(wèi)星的基因的次級突變，如TGF生長因子受體II(TGF-RII)和BAX。遺傳綜合征具有特定基因的種系突變(FAP中5q染色體上的腫瘤抑制基因APC突變，HNPCC中突變的DNA錯(cuò)配修復(fù)基因)。

隨著人們對腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變和個(gè)性化精準(zhǔn)免疫應(yīng)答反應(yīng)本質(zhì)的認(rèn)識，提出了個(gè)性化定制的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)肽抗原，作為腫瘤特異性新抗原免疫細(xì)胞治療的新概念，通過腫瘤獨(dú)特的驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)抗原，誘導(dǎo)人體的天然T細(xì)胞免疫防御系統(tǒng)來選擇性地破壞腫瘤基因突變細(xì)胞，從而有效地阻止多種癌癥的發(fā)生，這一技術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)被美國2019年評為十大科技創(chuàng)新技術(shù)研究領(lǐng)域。

然而由于技術(shù)需要多學(xué)科，高技術(shù)，多平臺的協(xié)作研究，目前結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽，未能被系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)并建立起較為完整的肽庫，因此尚未能形成效果優(yōu)越的治療劑。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽，該與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽具有與DC細(xì)胞上MHC I分子高度的親和力，并能有效地刺激、誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)，可用于與結(jié)直腸癌相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變的腫瘤細(xì)胞的免疫清除，具備良好治療潛力。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種上述與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的應(yīng)用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個(gè)目的可以通過采取如下技術(shù)方案達(dá)到：一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽，結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)镻IK3CA、APC、PCBP1、NRAS、SMAD2、FBXW7、CTNNB1和KMT2D中的至少兩種。

其中，與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的序列為SEQ No.1-16中的至少兩種。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個(gè)目的可以通過采取如下技術(shù)方案達(dá)到：一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的應(yīng)用，將如上所述的與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽用于誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞克隆。

或，一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的應(yīng)用，將如上所述的與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽用于制備可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞克隆的人體免疫活性調(diào)節(jié)劑。

或，一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的應(yīng)用，將如上所述的與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽用于制備預(yù)防和干預(yù)PIK3CA、APC、PCBP1、NRAS、SMAD2、FBXW7、CTNNB1和KMT2D中至少兩種基因的突變的細(xì)胞培養(yǎng)液。

或，一種與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽的應(yīng)用，將如上所述的與結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因突變相關(guān)的抗原肽用于制備結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)治療劑。