[發明專利]一種3-氯-4-胺基N-苯基馬來酰亞胺化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202110589458.5
• 申請日: 2021-05-21
• 公開（公告）號: CN113372254A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 吳戈;王文婷;吳會
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456;C07D405/14;C07D207/38
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種3?氯?4?胺基N?苯基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以仲胺藥物分子鹽酸鹽和N?苯基馬來酰亞胺為反應原料，在過渡金屬銅催化作用下，通過自由基串聯反應得到3?氯?4?胺基N?苯基馬來酰亞胺化合物。所述方法反應條件簡單、產物的產率和純度高，為3?氯?4?胺基N?苯基馬來酰亞胺化合物的制備開拓了合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種3-氯-4-胺基N-苯基馬來酰亞胺化合物的制備方法。

背景技術

富電子烷基胺的鹽酸化成鹽，不僅提高了它們的化學穩定性，延長了藥物的儲存壽命，實現工業化的放大生產，而且適用于有機胺的分離和純化(J.Am.Chem.Soc.2007，129，12100-12101；J.Org.Chem.2011，76，7860-7865；Chem.Eur.J.2012，18，6462-6464.)。當前FDA批準的藥物分子中，市場上半數以上是鹽酸鹽形式(Cryst.Growth Des.2009，9，2950-2967)。事實上，無論是常規的有機合成還是過渡金屬催化的胺化反應，胺鹽酸鹽往往都只作為胺化試劑，化學計量的鹽酸是作為廢渣釋放的，不能在官能團轉化中再度循環利用(J.Am.Chem.Soc.2006，128，13064-13065；J.Org.Chem.2008，73，8829-8837；Adv.Synth.Catal.2012，354，1407-1412；J.Org.Chem.2020，85，11679-11687.)。可持續化學的核心概念是最大限度地利用原材料合成高附加值產品，最大限度地減少廢渣的排放。如果釋放的鹽酸可以作為“綠色”氯源回收，以構建重要的氯化物，這將在綠色化學和環境保護中具有非同尋常的意義(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008，105，13197-13202)。

烯基氯化物常作為偶聯底物應用于交叉偶聯反應中(J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028；J.Am.Chem.Soc.2004，126，16433-16439；Chem.Commun.2012，48，203-205)。過渡金屬催化的炔烴與氯化氫的氫氯化反應合成烯基氯化物被視為更加直接和原子經濟的策略(Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，12112-12115；J.Am.Chem.Soc.2017，139，5183-5193；Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，6435-6439；Org.Lett.2017，19，4524-4527；ACSCatal.2017，7，6798-6801；Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，2904-2910)。從分子合成的技術方案看，這些反應是從廣泛可得的炔烴制備分子結構多樣性的烯基氯化分子，但是這些策略在復雜分子的后期氯化中的合成應用受到極大限制，主要由于使用貴金屬催化劑、輔助導向基團以及存在金屬絡合物與不對稱炔烴配位的立體選擇性問題。雖然鹽酸的高效率利用方面已經取得了令人印象深刻的成就，但是使用豐富且廉價的催化劑開發新的交叉偶聯反應超越經典的多組分串聯反應仍然是最大的挑戰。至今為止，烯烴與鹽酸的直接氯化反應還未見報道。

考慮到β-氯代烯胺結構在創新藥物研發中的重要性，因此，利用簡便、易于處理的實驗操作條件、底物廉價易得的原料來制備3-氯-4-胺基N-苯基馬來酰亞胺化合物的反應顯得尤為重要，尤其是利用有機胺鹽酸鹽作為雙功能化試劑，與馬來酰亞胺的胺氯化反應實現3-氯-4-胺基N-苯基馬來酰亞胺化合物的反應，至今未曾報道，仍存在繼續進行研究和探索的必要，這也是本發明得以完成的基礎和動力所在。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是3-氯-4-胺基N-苯基馬來酰亞胺化合物的制備方法的合成路線問題。

為解決以上技術問題，本發明提供下述技術方案：