[發明專利]一種ROS響應性的單抗類藥物口服納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 202110586387.3
• 申請日: 2021-05-27
• 公開（公告）號: CN113577299B
• 公開（公告）日: 2023-09-05
• 發明（設計）人: 李鑫;盧曉陽;虞朝輝;洪東升
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K47/54;A61K39/395;A61K45/00;A61P1/00;C07C319/20;C07C323/12
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

1.一種ROS響應性的單抗類藥物口服納米粒，由如下方法制備獲得：以具有對活性氧響應性斷裂能力的酮縮硫醇交聯劑將單抗藥物交聯形成納米復合物，再將透明質酸通過化學鍵及靜電吸附作用包裹于納米復合物表面，得到所述ROS響應性的單抗類藥物口服納米粒；所述酮縮硫醇交聯劑為二（4-硝基苯基）-C,C?'-二甲基硫代二碳酸二乙酯；所述單抗藥物為英夫利昔單抗。

2.如權利要求1所述的單抗類藥物口服納米粒，其特征在于所述透明質酸為分子量范圍為10～100kDa的氨基化透明質酸，透明質酸與單抗藥物的物質的量之比為1～10:1。

3.制備權利要求1所述ROS響應性的單抗類藥物口服納米粒的方法，所述方法包括如下步驟：

（1）納米復合物的制備：取酮縮硫醇交聯劑用DMSO溶解，緩慢滴加到單抗的碳酸鹽緩沖液中，室溫反應過夜；

（2）納米粒的制備：取透明質酸溶液，滴加到步驟（1）反應液中，室溫反應過夜，透析除去未反應的雜質，葡聚糖凝膠柱除去未反應的單抗，即可得到所述ROS響應性的單抗類藥物口服納米粒。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于所述酮縮硫醇交聯劑由如下方法制備獲得：

（1）取β-巰基乙醇、氟化鉀和冰醋酸加入到圓底燒瓶中，于80℃攪拌反應16h，反應結束后，向反應液中加入適量純水，用適量乙酸乙酯萃取后，收集有機相，將有機相先后用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，取有機層用無水硫酸鈉干燥，旋干，得乙酸巰基乙酯，記為產物1；

（2）稱取產物1、2,2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于圓底燒瓶中，加入甲苯和5A分子篩，室溫攪拌反應24h，反應結束后，除去溶劑，進行硅膠柱層析，收集洗脫液，旋干，得5,5-二甲基-4,6-二硫-壬二酸二甲酯，記為產物2；

（3）取產物2和氫氧化鉀適量，加入1,4-二氧六環，室溫反應，反應結束后，減壓濃縮，除去1,4-二氧六環，用稀鹽酸調節pH至酸性，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，得5,5-二甲基-4,6-二硫-壬二醇，記為產物3；

（4）取產物3和二（對硝基苯）碳酸酯，置于圓底燒瓶中，加入適量無水乙腈，攪拌溶解，再逐滴加入無水三乙胺，于室溫下攪拌反應12h；反應結束后，將反應液旋轉蒸發，使溶劑完全旋干，向殘渣中加入適量二氯甲烷，用純水洗滌3次，收集有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱，收集洗脫液旋干，得到所述酮縮硫醇交聯劑二（4-硝基苯基）-C，C?'-二甲基硫代二碳酸二乙酯。

5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（1）中交聯劑與單抗的物質的量比為10～30:1。

6.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（2）中所述透明質酸為分子量范圍為10～100kDa的氨基化透明質酸，透明質酸與單抗藥物的物質的量之比為1～10:1。