[發明專利]一種氯喹那多的制備方法

在審

• 申請號: 202110586303.6
• 申請日: 2021-05-27
• 公開（公告）號: CN113527199A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 阮長浩;廖俊凱;張書彬;鄭莎;易斌
• 申請（專利權）人: 北京斯利安藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/28
• 分類號: C07D215/28
• 代理公司: 北京元周律知識產權代理有限公司 11540
• 代理人: 孫小萬

本發明提供了一種氯喹那多的制備方法，所述制備方法包括：在催化劑路易斯酸存在的條件下，含有8?羥基?2?甲基喹啉和二氯海因的物料I，反應I，得到所述氯喹那多。本發明用二氯海因替代氯氣作為反應原料，選擇性好，副產物少，反應操作性強，不用避光和氣體保護，提高了質量收率，純度在99.00％以上，保證了氯喹那多的質量。本發明反應過程中減少了廢液的生成，最大限度的避免了對環境的污染，節約了成本，提高了質量，是一條綠色環保適合工業化生產的工藝。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種氯喹那多的制備方法。

背景技術

氯喹那多是一種廣譜抑菌劑，其結構如下：

化學名稱是：5，7-二氯-8-羥基-2-甲基喹啉，分子量228.07，是一種黃色針狀晶體，略帶刺激性氣味，具有抗真菌、滴蟲、細菌(G+和G-)、衣原體和支原體等抗微生物病原體活性。由于其微溶于水，病原體微生物一般通過胞吞作用而進入病原體細胞，使病原體細胞PH值改變、抑制病原體代謝等最終導致病原體的死亡，而人體上皮細胞對氯喹那多沒有吞噬功能，因此該藥外用時對人體的不良反應較小。

氯喹那多最初由摩納哥Theramex藥廠研制生產，其公布的生產方法是以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，以鹽酸為溶劑，以氯氣為氯代原料，一步氯代反應而合成。其方程式如下：

該法的缺點在于，氯氣有劇毒，對安全生產要求很高，容易造成環境污染。氣液反應的反應速率難以操控，造成參與反應的氯氣的用量難以準確把控，氯氣用量不足，一氯代產物較多，氯氣過量會造成三氯代和多氯代產物增多。反應還需嚴格避光，否則氯代反應還易發生在甲基位。整個反應，轉化率低，雜質較多，純化困難。

目前公開了一種用次氯酸鈉代替氯氣為氯代原料的合成工藝，反應方程式如下：

此工藝杜絕了氯氣的污染，但仍用到了揮發性較大的鹽酸，而且次氯酸鈉溶液用量大，在反應過程中會溶解部分生成的產物，導致收率降低，并且產生的廢液較多，增加了處理廢液的成本。

因此，目前亟需研發一種綠色環保的合成氯喹那多的工藝。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種氯喹那多的制備方法，以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，在路易斯酸的催化作用下，與二氯海因進行一步氯代反應，得到氯喹那多。該制備方法反應效率高，選擇性較好，單氯副產物較少，節省了反應時間，后處理比較簡單。且具有較高的選擇性，制備得到的氯喹那多純度超過99.00％。

根據本申請的一個方面，提供了一種氯喹那多的制備方法，所述制備方法包括：在催化劑路易斯酸存在的條件下，含有8-羥基-2-甲基喹啉和二氯海因的物料I，反應I，得到所述氯喹那多。

上述反應的反應方程式如下：

可選地，所述8-羥基-2-甲基喹啉與所述二氯海因的摩爾比為1:0.48～1.0。

可選地，所述8-羥基-2-甲基喹啉與所述二氯海因的摩爾比上限選自1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80、1：0.90或1：1.00；下限選自1：0.48、1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80或1：0.90。

優選地，所述8-羥基-2-甲基喹啉與所述二氯海因的摩爾比為1:0.55～0.75。