[發(fā)明專利]一種5-氮雜螺[2.4]庚烷及其鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110584864.2
• 申請(qǐng)日: 2021-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113292479B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘國(guó)駿;陳書林;郟如雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京合巨藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/54
• 分類號(hào): C07D209/54
• 代理公司: 南京燦爛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32356
• 代理人: 朱妃

本發(fā)明公開(kāi)了一種5?氮雜螺[2.4]庚烷及其鹽的制備方法，包括：環(huán)丙基腈與環(huán)氧乙烷在強(qiáng)堿性條件下反應(yīng)得到1?(2?羥基?乙基)?環(huán)丙烷甲腈；1?(2?羥基?乙基)?環(huán)丙烷甲腈經(jīng)過(guò)還原得到2?(1?氨基甲基?環(huán)丙基)?乙醇；2?(1?氨基甲基?環(huán)丙基)?乙醇經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到保護(hù)的5?(R?)氮雜螺[2.4]庚烷；保護(hù)的5?(R?)氮雜螺[2.4]庚烷經(jīng)脫保護(hù)得到5?氮雜螺[2.4]庚烷或其鹽。本發(fā)明使用的原料廉價(jià)易得、毒性低，同時(shí)合成工藝步驟少、反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、收率高，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-氮雜螺[2.4]庚烷及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)

5-氮雜螺[2.4]庚烷(I)作為四氫吡咯的同系物，在藥物研發(fā)中有著廣泛的應(yīng)用。例如，專利US2007167470A1報(bào)道了(I)可用于合成一類螺環(huán)酪氨酸激酶抑制劑，在與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的癌癥，尤其是與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)有關(guān)的癌癥治療方面，有著重要的應(yīng)用。專利WO2014170197A1報(bào)道了(I)可用于合成一類ACC抑制劑，用于治療代謝性疾病，例如肥胖癥或糖尿病等。因此，(I)市場(chǎng)前景十分廣闊。

5-氮雜螺[2.4]庚烷(I)現(xiàn)有的合成工藝如下：

專利US2007167470A1報(bào)道了一種從乙酰乙酸乙酯合成5-氮雜螺[2.4]庚烷的工藝：

試劑和條件：a)BrCH₂CH₂Br；b)aq.NaOH；c)Isobutyl chloroformate,then BnNH₂；d)HOCH₂CH₂OH；e)Br₂；f)NaH；g)LiAlH₄；h)H⁺；i)H₂NNH₂；j)H₂。

該工藝路線較長(zhǎng)，工藝復(fù)雜。以乙酰乙酸乙酯為原料，共需10步反應(yīng)制備I。此外，該路線需要使用液溴、水合肼等高腐蝕性、高毒性試劑。因此，該工藝不適于大規(guī)模制備I。

專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201280029101.0的中國(guó)專利報(bào)道了一種從(3-氧代吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯合成5-氮雜螺[2.4]庚烷三氟乙酸鹽的工藝：

試劑和條件：a)Ph₃PCH₃Br,t-BuOK,THF,88％；b)Et₂Zn,CH₂I₂,CH₂Cl₂,87.8％；c)CF₃COOH,CH₂Cl₂,98％.

專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201810024836.3的中國(guó)專利報(bào)道了一種從3-氧代吡咯烷-1-羧酸芐酯制備5-氮雜螺[2.4]庚烷氫溴酸鹽的工藝：

試劑和條件：a)Ph₃PCH₃Br,t-BuOK,THF,58％；b)Et₂Zn,CH₂I₂,CH₂Cl₂,60％；c)HBr,AcOH,94％.

上述兩種工藝都需要用到二乙基鋅和二碘甲烷反應(yīng)構(gòu)建三元環(huán)，二乙基鋅價(jià)格較為昂貴且大量使用時(shí)危險(xiǎn)性較大。此外，上述兩種工藝都需要使用柱層析純化。因此上述兩種工藝也不適于大量制備I或其鹽。

5-氮雜螺[2.4]庚烷(I)及其鹽在新藥研發(fā)中的應(yīng)用十分廣闊，開(kāi)發(fā)一條操作簡(jiǎn)便，路線短，收率高，適宜規(guī)模化生產(chǎn)的方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容