[發明專利]一種雙嘧達莫分散片的制備方法

在審

• 申請號: 202110584425.1
• 申請日: 2021-05-27
• 公開（公告）號: CN113288877A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 殷曉偉;王姝;湯金春
• 申請（專利權）人: 常州康普藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/12;A61K9/14;A61K47/10;A61K47/20;A61K31/519;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00;A61P13/12;C07D487/04;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/3
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 王志慧

本發明屬于藥物制備領域，特別涉及一種雙嘧達莫分散片的制備方法。先合成雙嘧達莫粗品，在制備其磺酸鹽，經精制以較高收率和純度得到雙嘧達莫原料藥。采用乙醇將原料藥溶解制備主藥溶液，再制備輔料溶液后與主藥溶液混合，采用噴霧干燥法制備固體分散體，固體分散體與賦形劑制粒后與潤滑劑一起壓片，制得雙嘧達莫分散片，本發明方法增大了藥物的溶解度及溶出速度，提高了藥物的生物利用度，增強了藥物在體內的吸收。

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，特別涉及一種雙嘧達莫分散片的制備方法。

背景技術

雙嘧達莫的化學名為2,2',2”,2”'-[4,8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2,6-二基]雙次氮基]-四乙醇，其結構式為為黃色結晶性粉末；無臭，味微苦。在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；熔點為162～168℃。

雙嘧達莫主要的藥理作用為擴張血管，抑制血小板聚集及粘附，具有抗血栓形成作用，可以抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高濃度可抑制血小板的釋放反應，是一種冠脈擴張藥，能增強冠脈血流量，具有抗心絞痛作用。此外，可用于人工心臟瓣膜或者人工血管移植術后預防血栓形成、心肌梗死后2級預防、周圍血管病變、缺血性腦血管病、腎臟病變等，可改善微循環加強肝素以及口服抗凝血藥的抗凝血作用，對血栓形成和彌漫性血管內凝血有一定的效果。

雙嘧達莫制劑主要有注射劑、普通片劑和緩釋片劑等，但這些制劑均存在著不同的缺陷。注射劑需要專業人員給藥、患者用藥不便和順應性低；普通片和緩釋片存在吸收緩慢、生物利用度低等問題而影響療效。針對患有心血管疾病的老年患者，往往需要速效的藥物以快速緩解癥狀。

發明內容

本發明提供了一種雙嘧達莫分散片的制備方法，具體工藝步驟如下：

(1)雙嘧達莫粗品的合成

油浴加熱預熱反應釜，依次加入二氯化物、二乙醇胺、碳酸鈉，升溫至140℃～150℃保溫2小時；繼續升溫至165℃～170℃，保溫5小時。然后，冷卻至50℃，加入甲醇攪拌20分鐘，再加水攪拌1～2小時。離心甩干，飲用水洗滌，甩干，于70℃～80℃烘干。

其中，二氯化物為：2,6-二氯-4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，其結構式如下式所示：

二氯化物、二乙醇胺、碳酸鈉和甲醇的質量比為：1：2.25：0.15：1.2。

(2)磺酸鹽的合成

將甲醇和雙嘧達莫粗品加入反應釜，水浴加熱至50℃保溫0.5小時，加入對甲基苯磺酸，攪拌使其溶解，冷卻到5℃～10℃，保溫2小時。離心甩干，用0.5倍量甲醇洗滌，甩干，于55℃～65℃烘干。

其中，甲醇、粗品和對甲基苯磺酸的質量比為：3.6；1：1。

(3)精制

在反應釜內加入70％甲醇，磺酸鹽，加熱溶解，于50℃保溫0.5小時，待磺酸鹽全溶后，加30％的液堿調節pH＝8～8.5之間，加藥用活性炭，升溫，于60℃脫色攪拌30分鐘，然后壓濾，濾液進入D級潔凈區，經過1μm精密過濾器精濾后進入結晶釜內。濾畢，加入純化水，冷卻至15℃以下，保溫攪拌約2小時。離心甩干后，以純化水洗滌甩干，于75℃～85℃，真空度≤-0.08MPa，時間約8～10小時。

70％甲醇和磺酸鹽的質量比為：5-6：1。

(4)制備固體分散體

稱取雙嘧達莫，加入95％乙醇(ml/ml)將其溶解得到主藥溶液；再稱取十二烷基硫酸鈉和甘露醇，加入去離子水攪拌使其溶解，得輔料溶液；將輔料溶液和主藥溶液混合均勻得混合溶液；采用噴霧干燥法除去溶劑，得到固體分散體。

噴霧干燥進風溫度為65℃，出口溫度為40℃，噴液速率為3ml/min。

(5)、制備雙嘧達莫分散片