[發(fā)明專利]催化氨基吡啶N-烷基化的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110576988.6
• 申請(qǐng)日: 2021-05-26
• 公開（公告）號(hào): CN113214146B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牟新東;王喜成;李慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海巽田科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/74
• 分類號(hào): C07D213/74;B01J23/75;B01J23/755;B01J23/80;B01J23/883;B01J29/16
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 李維盈;張皓

本發(fā)明公開了一種催化氨基吡啶N?烷基化的方法，包括：在非均相催化劑存在下使氨基吡啶化合物與烷基化原料反應(yīng)得到N?烷基化的氨基吡啶化合物。根據(jù)本發(fā)明的烷基化反應(yīng)具有高活性和選擇性，操作簡(jiǎn)單，催化劑價(jià)格低廉，而無需其它反應(yīng)步驟，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并且與之前的報(bào)道相比較，不需要大量使用貴金屬，可以連續(xù)的進(jìn)行，過程無其他昂貴的有機(jī)原料或者還原劑使用，避免大量的有機(jī)廢液和固廢的產(chǎn)生，工藝產(chǎn)品的收集操作簡(jiǎn)單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化工品合成領(lǐng)域，涉及一種使用非均相催化劑催化氨基吡啶N-烷基化的方法，特別涉及使用多活性組分催化劑催化3-氨基吡啶制備3-甲氨基吡啶。

背景技術(shù)

許多重要的醫(yī)藥和化工中間體都需要通過甲基化反應(yīng)制得。傳統(tǒng)的甲基化試劑為硫酸二甲酯、鹵代甲烷等劇毒物質(zhì)，它們的使用不僅存在極大的健康危害，而且在反應(yīng)過程中需要添加大量強(qiáng)堿，造成設(shè)備腐蝕，產(chǎn)生了大量的固廢。因此，開發(fā)使用綠色無毒的甲基化試劑有著十分重要的意義。

甲氨基吡啶及其加氫產(chǎn)物甲氨基哌啶都是重要的藥物，廣泛用于制備廣譜抗菌藥、殺菌劑，同時(shí)也是重要的化工原料,可以作為潤(rùn)濕劑、溶劑、催化劑、固化劑、助劑等。以巴洛沙星中間體3-甲氨基吡啶為例，常用的的技術(shù)路線按照原料分主要有兩種：3-溴吡啶法和3-氨基吡啶法。由于3-溴吡啶價(jià)格較高，通常不采用3-溴吡啶法。3-氨基吡啶法具有原料便宜、易于獲取的優(yōu)點(diǎn)。

以3-氨基吡啶為起始原料，可以簡(jiǎn)單地通過與醛反應(yīng)生成亞胺再進(jìn)一步還原可以得到3-甲氨基吡啶，如下所示。但由于醛類反應(yīng)活性較高，產(chǎn)物選擇性難以控制，一般也不采用該法。

Clark等人和穆飛虎等報(bào)道了以一種3-氨基吡啶先甲酰化再經(jīng)四氫鋁鋰或硼氫化納還原的方法制備3-甲氨基吡啶；以3-氨基吡啶為原料，先將3-氨基吡啶與甲酸或甲乙酐進(jìn)行甲酰化反應(yīng)，將得到的甲酰胺用氫化鋁鋰或硼氫化鈉得到3-甲胺基吡啶(JournalChemistry Society,1956,77,442；化學(xué)試劑,2007,29(9),557；化學(xué)工程與裝備,2016,12,56)。王福東以3-氨基吡啶為起始原料,經(jīng)對(duì)甲基苯磺酰化保護(hù)氨基、硫酸二甲酯甲基化、脫保護(hù)得3-甲氨基吡啶，后經(jīng)加氫到3-甲氨基哌啶，總收率僅為41.9％(湖南師范大學(xué)碩士學(xué)位論文,2004)。

CN201210551317公開了一種巴洛沙星中間體3-甲氨基吡啶的制備方法，采用原甲酸三甲酯與3-氨基吡啶反應(yīng)，然后用硼氫化納進(jìn)行還原得到3-甲氨基吡啶，如下所示。江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司在專利CN200410065966.X中公開了類似的甲氨基吡啶制備方法。在較低原甲酸三甲酯用量下，該反應(yīng)不徹底，在反應(yīng)過程中有大量副產(chǎn)物生成，只有當(dāng)原甲酸三乙酯/3-氨基吡啶摩爾比較高時(shí)才能取得滿意的結(jié)果。

從這些工藝可以看出，利用傳統(tǒng)有機(jī)合成方法通常步驟較多，過程需要使用毒性較高的硫酸二甲酯或者采用較為危險(xiǎn)的硼氫化鈉或者四氫鋁鋰等原料，過程復(fù)雜，三廢較多。因而采用綠色催化方法是一條值得探索的路線。

Jamil報(bào)道了一種Pt/C催化甲醇與氨基吡啶N-甲基化制備3-甲氨基吡啶的方法(Journal of Catalysis,371,47-56；2019)，但過程需要添加NaOH促進(jìn)甲醇脫氫，并且催化劑Pt的使用，使得路線不夠經(jīng)濟(jì)。在另外一些公開的報(bào)道中，Ru、Mn、Rh等的配合物可以有效催化氨基吡啶與甲醇反應(yīng)制備3-甲氨基吡啶，取得較好的結(jié)果(Angewandte Chemie,2018，57(21),6166；Organic Chemistry Frontiers,2018,5(6),1008)。然而均相催化劑難以和原料和產(chǎn)物進(jìn)行分離回收利用，因而，目前也都處于研究階段。

考慮上述已知方法的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種清潔、綠色、連續(xù)、高效的氨基吡啶N-烷基化的方法。該方法亦適用于工業(yè)級(jí)合成，因此可以簡(jiǎn)便地進(jìn)行商業(yè)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容