[發明專利]一種制備4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法

有效

• 申請號: 202110575112.X
• 申請日: 2021-05-26
• 公開（公告）號: CN113429340B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 桑艷東;徐向遠
• 申請（專利權）人: 神隆醫藥(常熟)有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 廣州博聯知識產權代理有限公司 44663
• 代理人: 馬天鷹

本發明公開了一種制備4?(6?氨基吡啶?3?基)哌嗪?1?羧酸叔丁酯的方法，包括以下步驟：步驟一：將2?氨基吡啶經碘代反應，生成2?氨基?5?碘吡啶；步驟二：將2?氨基?5?碘吡啶經過偶聯反應，得到4?(6?氨基吡啶?3?基)哌嗪?1?羧酸叔丁酯。其合成路線短，目標產物得率高，成本低。

技術領域

本發明涉及了有機藥物化學技術領域，具體的是一種一種制備4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法。

背景技術

2015年2月3日FDA加速批準了帕博西尼(palbociclib)聯合來曲唑作為內分泌基礎的一線療法，治療絕經期女性雌激素受體2陰性的晚期乳腺癌患者，主要用于治療ER+/HER2-絕經后晚期乳腺癌，帕博西尼較來曲唑的優勢在于可使乳腺癌無進展生存期延長一倍，是乳腺癌患者的新希望，療效獲得突破使其成為完全可以取代來曲唑的臨床用藥，乳腺癌的市場需求每年可以達到上百億美元，鑒于帕博西尼良好的療效,預測每年銷售額可以達到30億美元以上，因此帕博西尼的工業化的生產尤為重要。

4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯是合成帕博西尼的重要中間體，傳統合成4- (6-氨基吡啶-3- 基) -哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的方法存在成本較高且操作繁瑣等的不足，為了克服傳統合成方法的不足，目前提出了一種路線來合成4- (6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，具體的化學反應式如下：

因此，目前的所述合成4- (6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔J酯的方法是經過四步反應，第一步是溴代反應,第二步是氧化反應，第三步是鈀催化的偶聯反應，第四步是Zn(Hg)、HCl或Fe、HCl還原反應過程；其中通過溴代反應合成2-氨基5溴吡啶，將2-氨基吡啶、二氯甲烷加入反應瓶中，攪拌，降溫至-15℃；2小時內分批加入N-溴代琥白酷亞胺，加完繼續攪拌0.5小時；減壓濃縮干，加入水，攪拌1小時，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得2-氨基5-溴吡定粗品。

氮氣保護下將2-氨基-5-溴吡啶粗品、甲醇加入反應瓶中，攪拌，加熱至55℃，溶解，加入活性炭，脫色5小時，趁熱過濾，用甲醇洗滌濾餅；合并濾液，降溫至10℃以下，滴加水；滴完，過濾，濾餅用水洗滌，烘干得淺黃色固體2-氨基-5-溴吡啶。

上述工藝相對復雜，需要經過溴帶、氧化、偶聯以及還原四步主反應，操作難度大，成本高，反應過程中變量過多，不易于控制反應走向，在產物純度及雜志控制方面不易取得理想的效果，為批量生產帶來了諸多不便；同時增加了生產操作人員的工作量及技術要求，在財力及人力方面造成了諸多的浪費。

在氧化反應方面，常規技術采用了過氧化氫及硫酸，過氧化氫及濃硫酸在工業中應用較為廣泛，但是也存在著明顯的缺點：首先，過氧化氫作為一種強氧化劑，具有一定的腐蝕性，吸入該蒸汽對呼吸道具有一定刺激性；眼直接接觸會致不可逆性損傷或直接失明；同樣存在的問題是濃硫酸也存在著很大的安全隱患，強腐蝕性的濃硫酸會對皮膚、粘膜等組織造成不可逆性損傷，濃硫酸蒸汽還可引起結膜炎、結膜水腫、角膜混濁以至失明。

綜上所述，常規技術中采用過氧化氫及濃硫酸進行氧化反應的工藝步驟，在批量生產中存在巨大的安全隱患。

還原反應方面4- (6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯還原至4- (6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的反應中，常規技術中常使用的還原劑有Zn(Hg)、HCl、H₂、Ni、Fe、HCl三種，其中，Zn(Hg)、HCl組合中，HCl具有一定的腐蝕性及易揮發；對于操作具有一定的隱患，此外，Hg屬于一種劇毒物質，在大部分反應中被優先排除使用；H2,Ni體系中H2的存在也使得應用受到一定的限制；Fe、HCl還原反應效率低下，且使反應體系具有一定的顏色及費固殘留，對于后期的處理要求及高。

發明內容