[發(fā)明專利]靶向GSK3α/β降解劑的制備及其醫(yī)藥用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110574901.1 | 申請日： | 2021-05-26 |
| 公開（公告）號： | CN113248473B | 公開（公告）日： | 2022-02-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 孔令義;王小兵;曲來亮 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國藥科大學 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;C07D413/14;A61P25/28;A61P35/00;A61P29/00;A61K31/497;A61K31/454 |
| 代理公司： | 南京天華專利代理有限責任公司 32218 | 代理人： | 傅婷婷 |
| 地址： | 210009*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 靶向 gsk3 降解 制備 及其 醫(yī)藥 用途 | ||
本發(fā)明公開了靶向GSK3α/β降解劑的制備及其醫(yī)藥用途。包含結(jié)構(gòu)如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自Cl和I，m選自2，3，4，5和6，n選自1，2，4。本發(fā)明提供了一種新型的靶向GSK3α/β的降解劑，本發(fā)明所公示化合物能夠有效的靶向降解細胞GSK3α/β，可作為阿爾茲海默病或者其他GSK3蛋白相關(guān)疾病的治療劑。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體為GSK3α/β降解劑的制備及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)
阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病。目前AD病理主要存在兩種假說：Aβ沉積和tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)。由于Aβ藥物的研發(fā)相繼失敗，tau蛋白假說逐漸受到了藥物研發(fā)者的重視。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，它主要起到維持微管穩(wěn)定性的作用。在AD大腦中，tau蛋白過度磷酸化，從微管上脫落并聚集，形成具有神經(jīng)毒性的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NTFs)，微管解聚并失去功能。神經(jīng)纖維纏結(jié)的程度與AD進程高度相關(guān)，因此針對tau蛋白過度磷酸化設(shè)計治療AD的藥物具有重要意義。GSK3是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵激酶，抑制GSK3活性能夠有效減少Tau蛋白過度磷酸化。蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術(shù)作為一項新興技術(shù)，PROTAC分子一端與目標蛋白結(jié)合，一端與E3連接酶結(jié)合，使目標蛋白泛素化，促進目標蛋白的降解。傳統(tǒng)抑制劑蛋白抑制劑通過抑制目標蛋白活性來發(fā)揮作用，不能影響目標蛋白的含量，而PROTAC分子不同于傳統(tǒng)蛋白抑制劑的原理，其能夠?qū)⒛繕说鞍字苯咏到猓瑴p少目標蛋白的含量，從而發(fā)揮作用。該技術(shù)能夠有效的減少藥物的給藥劑量且延長藥效。開發(fā)基于PROTAC技術(shù)的小分子GSK3降解劑，對阿爾茨海默病或者其他GSK3蛋白相關(guān)疾病的治療具有重要的意義。但是并非只要將E3連接酶配體和GSK3蛋白配體隨機通過常規(guī)的linker連接起來就能具有靶向降解GSK3α/β的活性，而現(xiàn)有的E3連接酶配體、GSK3蛋白配體、linker的備選化合物較多，目前的文獻報道也沒有給出選擇哪些E3連接酶配體和GSK3蛋白配體通過何種linker連接能夠得到具備較好靶向降解GSK3α/β活性化合物的技術(shù)啟示，雖然有PROTAC技術(shù)作為總的指導思想，想合成出具有較好GSK3α/β降解活性的化合物依然需要科研人員不斷地探索。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：基于蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術(shù)，開發(fā)一種新型的靶向GSK3α/β的降解劑，用于阿爾茲海默病或者其他GSK3蛋白相關(guān)疾病的治療。
一種新型的靶向GSK3α/β的降解劑，包含結(jié)構(gòu)如下所示的化合物：
其中，R選自Cl和I，m選自2，3，4，5和6，n選自1，2，4。
本發(fā)明化合物選自以下任意一種：
3-氨基-6-(4-((4-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-4-酰基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(34a)
3-氨基-6-(4-((4-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶基-3-yl)吡嗪-2-羧酰胺(34b)
3-氨基-6-(4-((4-((1-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚基-4-基)氨基)-3，6,9,12-四氧雜環(huán)丁酸酯)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(34c)
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