[發明專利]一種治療結直腸癌的藥物

有效

• 申請號: 202110573121.5
• 申請日: 2021-05-25
• 公開（公告）號: CN113577093B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 方媛;鄧海軍;李永盛;沈智勇;劉玥琛;張展僑;李振康
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學南方醫院
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61K31/713;A61K45/00;A61P35/00;A61P1/00;C12Q1/6886;C12Q1/02
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明提供了一種治療結直腸癌的藥物，包括siRNA，所述siRNA的正義鏈如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示。本發明通過基礎實驗在細胞水平證實干擾巨噬細胞的MS4A4A表達的siRNA可抑制巨噬細胞向M2型極化。通過體內動物實驗發現，干擾MS4A4A表達的siRNA可通過抑制巨噬細胞M2型極化繼而促進腫瘤浸潤CD8+T細胞的活化，進而發揮抗腫瘤作用。

技術領域

本發明涉及一種治療結直腸癌的藥物。

背景技術

結直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是臨床上常見惡性腫瘤之一，全球發病率居于惡性腫瘤的第3位，死亡率居第2位。在我國，結直腸癌的發病率和死亡率有逐年上升及年輕化趨勢，嚴重威脅我國人民的生命健康。

MS4A4A屬于MS4A蛋白家族的一員，在腫瘤相關巨噬細胞(Tumor associatedmacrophage，TAM)中特異性表達，與巨噬細胞脂筏中Dectin-1受體的功能相關，并且為Syk依賴性信號通路完全激活所必需。MS4A4A在巨噬細胞質膜和細胞內均可表達，其表達可調控巨噬細胞分泌某些可溶性蛋白。最近的研究表明，MS4A4A可能是M2型巨噬細胞的新型標志物，并且與胃癌、腎癌預后不良相關。然而，在結直腸癌中，MS4A4A在TAM中發揮的功能、參與調控免疫微環境的分子機制及與腫瘤發生發展的關系依舊不明。

動物用siRNA(in vivo siRNA)是采用特殊化學修飾并且可以直接注射動物的siRNA化合物，具有高效、特異、穩定、低毒的優勢。目前，全球范圍已有上百種RNAi藥物進入臨床研究，2018年首個siRNA藥物獲得美國FDA批準上市。在動物實驗中，in vivo siRNA給藥方法可分為系統給藥(如靜脈給藥、腹腔給藥等)和局部給藥(如皮下注射，玻璃體給藥，鞘內給藥等)。一般系統給藥每次注射5～20nmol/20g體重，局部給藥則需每次注射1～5nmol/20g體重，給藥頻率為一周2～3次，可以根據實驗研究目的靈活調整給藥方案。已有不少in vivo siRNA相關研究成果發表。由于缺乏相關研究，目前尚無針對MS4A4A基因的動物用siRNA的實驗研究成果報道。

發明內容

本發明的目的在于克服結直腸癌治療技術的缺陷和不足而提供了一種治療結直腸癌的藥物，本發明提供了MS4A4A基因作為靶點的用途。

為實現上述目的，所采取的技術方案：一種治療結直腸癌的藥物，包括siRNA，所述siRNA的正義鏈如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示。。

本發明提供了MS4A4A基因作為靶點在篩選或制備治療結直腸癌的藥物中的用途。

本發明提供了抑制或阻斷MS4A4A基因表達的試劑在制備治療結直腸癌的藥物中的用途。

優選地，所述試劑包括siRNA。

優選地，所述siRNA的正義鏈如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示。

有益效果：

本發明通過基礎實驗在細胞水平證實干擾巨噬細胞的MS4A4A表達的siRNA可抑制巨噬細胞向M2型極化。通過體內動物實驗發現，干擾MS4A4A的表達的siRNA可通過抑制巨噬細胞M2型極化繼而促進腫瘤浸潤CD8+T細胞的活化，進而發揮抗腫瘤作用。

附圖說明

圖1為本發明實施例1中干擾MS4A4A表達可抑制巨噬細胞向M2型極化，其中圖1A為qPCR檢測干擾巨噬細胞MS4A4A表達的結果，圖1B為western blot檢測干擾巨噬細胞MS4A4A表達的結果，圖1C為M2型巨噬細胞標記物表達水平的變化結果。

圖2為本發明實施例2中干擾MS4A4A表達顯著抑制小鼠體內腸癌細胞生長圖片。