[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于瓣膜性心臟病輔助診斷的新型標(biāo)志物、輔助診斷的產(chǎn)品

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110572277.1
• 申請(qǐng)日: 2021-05-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113295874B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林彬;曾嶸;孔維維
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東源心再生醫(yī)學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N33/68
• 分類(lèi)號(hào): G01N33/68
• 代理公司: 佛山幫專(zhuān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44387
• 代理人: 曾鳳云

本發(fā)明提供一種用于瓣膜性心臟病輔助診斷的新型標(biāo)志物、輔助診斷的產(chǎn)品。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)可作為輔助診斷瓣膜性心臟病的新型生物標(biāo)志物PLAUR，其具有檢測(cè)速度快的優(yōu)點(diǎn)，僅需1個(gè)工作日即可拿到結(jié)果，同時(shí)，檢測(cè)的敏感性/準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于NT?ProBNP和hsCRP，并可實(shí)現(xiàn)高通量操作。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明創(chuàng)造屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種用于瓣膜性心臟病輔助診斷的新型標(biāo)志物、及輔助診斷的產(chǎn)品。

背景技術(shù)

瓣膜性心臟病(Valvular Heart Disease，VHD)是指先天發(fā)育畸形或后天病變引起的一個(gè)或多個(gè)瓣膜解剖結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致瓣膜口狹窄和(或)關(guān)閉不全，主要包括主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)或關(guān)閉不全(AR)、二尖瓣狹窄(MS)或關(guān)閉不全(MR)等。

心臟瓣膜的狹窄或不全一旦發(fā)生，會(huì)直接影響到心臟內(nèi)正常的血液流動(dòng)，增加心臟負(fù)擔(dān)，造成心臟功能的損害，最終導(dǎo)致患者心力衰竭而死亡。瓣膜性心臟病作為一類(lèi)常見(jiàn)的危害人類(lèi)生命和健康的心血管病，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增加。根據(jù)研究報(bào)道，年輕患者發(fā)病率低(2％)，老年患者發(fā)病率顯著加，75歲以上VHD發(fā)病率升至13.2％。隨著人口壽命的延長(zhǎng)和老齡化的加劇，我國(guó)老年VHD患者逐漸增加，又由于老年患者機(jī)體防御和適應(yīng)能力差，常伴有各種并發(fā)癥，因此治療風(fēng)險(xiǎn)大、死亡率高，已成為重大的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

及時(shí)、準(zhǔn)確、快速的診斷，盡早治療，是控制VHD病程發(fā)展的最有效方式。目前，對(duì)于VHD的診斷主要以心臟彩超為主，雖然這種方式最為直觀，但是有可能存在盲區(qū)，并且嚴(yán)重肺氣腫、胸廓畸形、嚴(yán)重肥胖等因素也會(huì)影響診斷，因此需要其它指標(biāo)來(lái)進(jìn)行輔助。目前，被大家公認(rèn)的VHD診斷的生物標(biāo)志物只有B型鈉尿肽(B-type Matriuretic Peptide，BNP)，其主要在心臟中合成，并受到心肌壓力的調(diào)控，是目前使用最廣泛的心肌病變標(biāo)志物。歐洲心臟病協(xié)會(huì)(the European Society of Cardiology，ESC)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(theEuropean Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)發(fā)布的2017瓣膜性心臟病管理指南中，將血清BNP作為主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)和二尖瓣返流(MR)的嚴(yán)重程度和預(yù)后標(biāo)志。但目前為止，對(duì)其閾值的定義尚不明確，也沒(méi)有明確的使用建議。此外，其它的一些情況(如氣道疾病、肥胖、房顫、肝硬化、年齡差異等)也會(huì)造成BNP水平的變化，因此限制了其在評(píng)估個(gè)體患者方面的應(yīng)用。新型生物標(biāo)志物的研發(fā)和應(yīng)用將會(huì)給VHD的診斷帶來(lái)新的突破。

尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinase-type plasminogen activatorreceptor，uPAR，亦稱(chēng)PLAUR)是一個(gè)分子質(zhì)量為55-60kD的糖蛋白，包含313個(gè)氨基酸殘基，通過(guò)二硫鍵組成3個(gè)同源折疊區(qū)域，從N端開(kāi)始依次被命名為DI、DⅡ、DⅢ。PLAUR不含跨膜序列，其羧基末端(位于DⅢ區(qū)域中)連接一個(gè)糖基化磷脂酰肌醇(GPI)錨，GPI錨將PLAUR連接于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層表面，其氨基末端(位于DI區(qū)域中)則提供尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)的結(jié)合位點(diǎn)，可與uPA高親和力結(jié)合。在炎癥刺激下，PLAUR在多種蛋白作用下從細(xì)胞膜上脫落，形成可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)。在不同的生理病理狀態(tài)下，血清PLAUR濃度的高低可反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)和免疫系統(tǒng)的激活程度。因此，PLAUR最早作為一種炎癥標(biāo)志物被熟知。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，PLAUR還與動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。比如，PLAUR在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，在粥樣斑塊中存在高濃度PLAUR，因此推測(cè)PLAUR與動(dòng)脈粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另有研究結(jié)果表明，PLAUR與NT-proBNP水平和心力衰竭發(fā)病率呈明顯正相關(guān)。PLAUR升高可能代表了微血管循環(huán)的受損，從而導(dǎo)致心肌功能受損，這與心力衰竭的發(fā)生是密切相關(guān)的。目前世界上并沒(méi)有PLAUR與瓣膜性心臟病相關(guān)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明首次在瓣膜性心臟病病人和健康志愿者中進(jìn)行的血清PLAUR水平的臨床研究，結(jié)果表明，PLAUR可以作為一個(gè)新型生物標(biāo)志物用于瓣膜性心臟病的輔助診斷。