[發明專利]一種HOIP抑制劑用于制備治療II型人毛細血管擴張癥藥物的應用

有效

• 申請號: 202110569718.2
• 申請日: 2021-05-25
• 公開（公告）號: CN113368247B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 張令強;付業勝;崔春萍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/277;A61K31/4704;A61K31/4184;A61K31/548;A61P9/14;C12Q1/6883
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本發明公開了一種HOIP抑制劑用于治療II型人毛細血管擴張癥(HHT2)的應用。首先公開了ALK1激酶與HOIP的結合域和結合機理，并發現ALK1突變體與HOIP結合增強促使泛素化水平明顯增強。通過抑制HOIP泛素連接酶活性，降低了ALK1突變體的泛素化水平，從而恢復ALK1?Smad1/5信號通路，緩解HHT2的癥狀。本發明證明了ALK1突變的HHT2的發病機制是ALK1激酶酶活降低所引起，并可以通過HOIP抑制劑，抑制ALK1的特定突變體，從而用于治療HHT2，使HOIP抑制劑成為治療特定ALK1突變的HHT2的潛在藥物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種HOIP抑制劑用于制備治療II型人毛細血管擴張癥(HHT2)藥物的應用。

背景技術

人遺傳性毛細血管擴張癥(Hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)是常染色體顯性遺傳病，其發病率高達1/5000。活化素受體樣激酶1(ALK1 Activin receptor-like kinase 1)是II型人毛細血管擴張癥(HHT2)中最主要的致病基因。HHT2病人攜帶的ALK1突變往往導致內皮細胞中ALK1-Smad1/5信號通路削弱，進而容易誘發動靜脈畸形(Arteriovenous malformations，AVMs)。毛細血管常存在于動脈和靜脈連接處，便于毛細血管包圍的周圍組織獲取養分和氧氣。高度動靜脈畸形會導致動脈和靜脈直接連接在一起，連接處因受到血流沖擊會導致出血和缺氧。因此，HHT病人的皮膚、口腔、鼻子、胃腸粘膜、肺、肝臟和腦容易出血。一些在皮膚和胃腸粘膜發生的AVMs常被稱為毛細血管擴張，通常伴隨著鼻出血、胃腸出血和貧血；肺部AVMs常常導致血氧不足、栓塞性中風或者腦炎；肝臟AVMs嚴重會導致血管阻力減少，心臟功能失常；腦AVMs則和出血性中風密切相關。

ALK1突變往往伴隨著動靜脈畸形，但ALK1導致的動靜脈畸形的機制目前還存在多種解釋。其中一個解釋是BMP9/ALK1通路激活動脈標志物EFNB2和JAG1的表達，敲除ALK1之后EFNB2和JAG1的表達上調。ALK1突變導致的動靜脈分化異常促使動靜脈的界限出現問題。然而，小鼠中Endoglin突變和斑馬魚中ALK1突變之后都會出現動靜脈畸形，卻保持著正常的動靜脈分化。這提示ALK1突變導致動靜脈分化異常的結論并不扎實。還有一種解釋是動靜脈畸形和血液流向相關。ALK1缺失導致動脈內皮細胞的遷移功能異常，在血流沖擊下，大量本該逆著血流遷移的內皮細胞會被血流沖擊到動脈遠端。動脈遠端的毛細血管會積聚大量內皮細胞導致動靜脈畸形。這個理論目前是在斑馬魚中觀察到，但不能完全否定駐留在動脈遠端的內皮細胞增加是因為內皮細胞遷移過去還是在血流沖擊條件下內皮細胞增殖能力增強所致。最后一種也是目前比較接受的理論是ALK1突變導致了內皮細胞功能過度激活。在正常的2D培養環境下，激活的ALK1會抑制內皮細胞增殖和遷移過程，敲低或者敲除ALK1會增強內皮細胞的增殖和遷移能力。在3D培養環境下，激活的ALK1會抑制血管形成中的出芽過程并維持內皮細胞靜息狀態，敲低ALK1會增強內皮細胞出芽能力。小鼠出生后敲除ALK1會出現明顯的促血管因子如Angpt2上調，伴隨著內皮細胞增值增加，血管形成過度激活。

HHT2的治療策略目前主要分為兩類：其中一類為外科治療和藥物治療，該方法能夠快速、準確的止血或切除病變位置，結合免疫調節及抗血管生成的藥物能夠達到起到HHT2治療作用；另外一類為基因調控治療，目前發現的與HHT2相關的突變基因為Endoglin和ALK1，也有相應的報告通過調節基因的表達HHT2的治療。盡管現在已經有不少策略用來治療HHT2，但是ALK1突變誘發HHT2的機制還不清楚，并且有效治療HHT2的手段還很缺乏。