[發明專利]一種texaphyrin-葉酸螯合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110558405.7
• 申請日: 2021-05-21
• 公開（公告）號: CN113292578A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 弗蘭克·杰瑞·拉羅德;喬瑟夫·米歇爾·凱卡;顧梵;陳漢杰
• 申請（專利權）人: 弗蘭克·杰瑞·拉羅德;喬瑟夫·米歇爾·凱卡;顧梵;陳漢杰
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 裴金華

本發明屬于化學合成物技術領域，涉及一種texaphyrin?葉酸螯合物及其制備方法與應用，該Texaphyrin?葉酸鹽螯合物（Texaphyrin?folate conjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共價鍵與葉酸或葉酸衍生物的O?（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物結合的螯合物。本發明所述的Texaphyrin?葉酸鹽螯合物或納米顆粒用于治療的應用，包括放射增敏，放射療法，光熱療法。還可用于醫學成像，包括MRI，雙光子，SPECT，PET，CT，熒光和超聲。

技術領域

本發明屬于化學合成物技術領域，涉及一種texaphyrin-葉酸螯合物及其制備方法與應用。

背景技術

當人們試圖選擇性地靶向治療癌性病變以實現更高的療效時，腫瘤治療劑和顯像劑面臨相當大的障礙。迄今為止，人們已在癌癥腫瘤上鑒定出多種過度表達受體，為設計具有更高選擇性和特異性的腫瘤藥物提供了寶貴的靶標。

葉酸受體（folate receptor）是一個顯著的靶標，已被證明在多種癌細胞系中過度表達。^[1]以此為基礎，已開發出多種顯像劑和治療劑，針對單一化療或顯像劑中的多種癌癥類型。^[2]盡管這是個有價值的目標，但FDA尚未批準使用葉酸為靶向癌癥治療劑或顯像劑。

特沙弗林（Texaphyrin）能夠在“擴大型” 5配位袋位中結合金屬。它可與金屬陽離子形成24種不同的穩定的1：1配合物的能力已被證明，在癌癥治療和成像中的應用中也有應用證明。Texaphyrins在近紅外范圍（700-900 nm）的射線有強烈吸收，因此它可以獨特地提供體內激發。另外，Texaphyrins在人類受試者中表現出對腫瘤的選擇性和人體毒性可耐受的特征。此外，改變Texaphyrin核心中的中心配位金屬可以調整Texaphyrin的功能。人們已經進行了將Texaphyrins摻入納米顆粒的努力，例如專利公開號為CN107735402B的中國發明專利于2016年4月14日公開的一種德克薩卟啉-磷脂綴合物，包含與磷脂的脂質側鏈共價連接的德克薩卟啉、德克薩卟啉衍生物或德克薩卟啉類似物；又例如將for-texaphyrin（GdTx）包裹在用于體內MRI的納米顆粒以及熱療劑中。迄今為止，尚無Texaphyrin-葉酸螯合物（Texaphyrin-folate conjugate）的報道。

發明內容

本發明一方面，提供了一種Texaphyrin-葉酸鹽螯合物（Texaphyrin-folateconjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共價鍵與葉酸或葉酸衍生物的O-（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物結合的螯合物。

另一方面，提供了一種納米顆粒，其包含上述的Texaphyrin-葉酸鹽螯合物。

進一步地，本發明特別提供了制備Texaphyrin-葉酸鹽螯合物的方法，尤其是制備鄰苯二酚葉酸和1：1穩定金屬絡合物的方法。這些金屬包括：錳、鐵、鈷、鋅、釔、锝、鎘、銦、鉍、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿和镥。

再一方面，提供了本發明所述的Texaphyrin-葉酸鹽螯合物或納米顆粒用于治療的應用，包括放射增敏，放射療法，光熱療法。還可用于醫學成像，包括MRI，雙光子，SPECT，PET，CT，熒光和超聲。

本發明在此首次提出了該化合物在癌癥成像和治療中的設計與合成。鑒于葉酸受體在多種癌細胞系中的高度過度表達，再加上Texaphyrin在腫瘤治療和影像學領域的出色表現，相比其他葉酸螯合體爾言，texaphyrin-葉酸螯合物提供了一種腫瘤特異性藥物。

上述texaphyrin-葉酸螯合物的制備方法，具體為：

R1-R6各自獨立地選自氫和烷基，烷基是被OH，SH，雜烷基，芳基，酮基芳基或雜環基取代的烷基。

附圖說明