[發(fā)明專利]一種無(wú)載體雜合納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110552977.4
• 申請(qǐng)日: 2021-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN113350503B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅聰;李術(shù)萌;何仲貴;楊馥駿;孫新新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K31/7048;A61K9/14;A61K47/24;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責(zé)任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發(fā)明公開了一種無(wú)載體雜合納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用，屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域。一種無(wú)載體雜合納米組裝體，所述無(wú)載體雜合納米組裝體由卟啉類光敏劑和化療藥物依托泊苷(VP?16)共組裝而成，或者由卟啉類光敏劑、VP?16和PEG修飾劑共組裝而成。本發(fā)明所述的無(wú)載體雜合納米組裝體能引起腫瘤細(xì)胞DNA損傷的化療藥VP?16和光敏劑PPa共組裝納米粒具有強(qiáng)效的抗腫瘤活力，并且具有很高的安全性。本發(fā)明的共組裝納米制劑為開發(fā)藥物的遞送、光動(dòng)化療的聯(lián)合應(yīng)用提供新的策略和更多的選擇，滿足臨床中對(duì)高效多樣化療聯(lián)合光動(dòng)制劑的迫切需求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑聯(lián)合治療新輔料和新劑型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種光敏劑與介導(dǎo)DNA損傷的化療藥依托泊苷(VP-16)共組裝形成的納米粒，具體涉及包括光敏劑，介導(dǎo)DNA損失的化療藥依托泊苷(VP-16)共組裝納米粒的構(gòu)建以及其在藥物傳遞中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，人類健康不斷受到多種惡性腫瘤的威脅，盡管各種新興的治療方法已經(jīng)被開發(fā)用于癌癥治療，化療仍然是臨床實(shí)踐中最常用的治療方法之一。由于大多數(shù)常規(guī)化療藥物的理化性質(zhì)較差，腫瘤靶向能力較差，導(dǎo)致臨床化療結(jié)果往往不盡人意。此外，由于治療窗口狹窄，一些化療藥物通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身毒性。近年來(lái)，具有良好的治療選擇性和安全性的光動(dòng)力療法(PDT)被公認(rèn)為是癌癥的有前途的治療選擇。近幾十年來(lái)，已開發(fā)出多種光敏劑(PSs)用于腫瘤局部生成大量的活性氧(ROS)。在近紅外(NIR)激光照射下，腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞毒性ROS的過(guò)度積累會(huì)誘導(dǎo)DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和其他生物大分子的氧化損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，特別是ROS誘導(dǎo)的DNA損傷，例如DNA雙鏈斷裂(DSBs)和堿基損壞會(huì)直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞功能失活和生長(zhǎng)停滯。但是，腫瘤細(xì)胞可以立即啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)途徑來(lái)對(duì)抗這種DNA損傷。尤其是以非同源末端連接(NHEJ)途徑和同源重組(HR)途徑為代表來(lái)處理DSB的修復(fù)機(jī)制。

內(nèi)在的DNA修復(fù)途徑已被認(rèn)為是阻礙以產(chǎn)生DNA損傷為主的治療方式的主要障礙，比如PDT中ROS所誘導(dǎo)的DNA損傷。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)PDT與DSBs誘導(dǎo)劑的組合能夠協(xié)同加重腫瘤細(xì)胞中的DNA損傷，從而導(dǎo)致多模式DNA損傷從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。作為典型的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，依托泊苷(VP-16)不僅抑制TOP II，但也有效作用于Ku70蛋白，該蛋白在DNA的復(fù)制和修復(fù)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。盡管在癌癥治療中得到了廣泛應(yīng)用，但由于VP-16的治療窗狹窄和體內(nèi)脫靶現(xiàn)象的存在，考慮到DSBs和ROS引起的DNA損傷的協(xié)同作用機(jī)制，VP-16和光敏劑的組合不僅有望實(shí)現(xiàn)DNA損傷的聯(lián)合療法，而且還能通過(guò)降低VP-16劑量來(lái)降低毒性。

然而，盡管聯(lián)合癌癥療法具有突出的優(yōu)勢(shì)，但要在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)多種藥物的同步高效聯(lián)合遞送仍然具有挑戰(zhàn)性。重要的是，生物醫(yī)學(xué)納米技術(shù)已經(jīng)從根本上改變了藥物的遞送方式。納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)(nano-DDS)的合理設(shè)計(jì)在藥物遞送方面顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)，例如改善了藥物的理化性質(zhì)，延長(zhǎng)了體內(nèi)的藥物作用時(shí)間，促進(jìn)了藥物的釋放。然而，由于不同藥物與載體材料之間的親和力不同，長(zhǎng)期以來(lái)，研究表明將兩種藥物封裝到常規(guī)的納米DDS中會(huì)導(dǎo)致藥物共載效率低，存在藥物過(guò)早泄漏和劑量調(diào)整不便等諸多問(wèn)題。此外，長(zhǎng)期以來(lái)，由于復(fù)雜的制備工藝和載體材料，納米藥物的臨床應(yīng)用一直受到極大的阻礙，并存在潛在的毒性。因此，有必要開發(fā)新的策略來(lái)進(jìn)行治療。

近年來(lái)，通過(guò)純藥物自組裝的無(wú)載體納米顆粒(NPs)成為有前途的納米藥物，特別是某些特定的抗癌藥物被發(fā)現(xiàn)無(wú)需載體材料即可自組裝成穩(wěn)定的NPs。構(gòu)建具有多種藥物分子的雜合納米組裝體具有作為聯(lián)合療法的通用納米平臺(tái)的潛力。

發(fā)明內(nèi)容