[發明專利]一種液晶改造工程化海藻酸水凝膠、細胞免疫隔離膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 202110549773.5
• 申請日: 2021-05-20
• 公開（公告）號: CN115368642B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 高維強;惠蘭蘭
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C08L5/04
• 分類號: C08L5/04;C08K5/42;C08K3/16;C08J3/075;C12N11/04;C12N11/10
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 蔣亮珠

本發明涉及一種液晶改造工程化海藻酸水凝膠、細胞免疫隔離膠囊及其制備方法，通過十二烷基磺酸鈉液晶的引入，人為的加大海藻酸凝膠的孔徑和孔隙率，從而使得大分子，小分子，氧氣，囊泡等可以通過改造后的凝膠而細胞卻不能通過。由改造海藻酸凝膠制作的免疫細胞隔離膠囊可以使得包裹的細胞在囊內有高存活率，同時有充足的營養物質和氧氣，并共享移植部位的非細細微環境，為多種疾病進行有效地細胞治療提供了可能。同時包裹的前列腺癌細胞在體內具有極性并形成官腔。為腫瘤治療提供了新的思路和方法，并可以將病人腫瘤組織進入囊內進而構造PDX或PDO模型進行機理及耐藥性研究。

技術領域

本發明涉及細胞治療應用及免疫隔離領域，具體涉及一種液晶改造工程化海藻酸水凝膠、細胞免疫隔離膠囊及其制備方法。

背景技術

免疫隔離是一種提供物理屏障進而保護移植細胞或組織免受宿主免疫系統傷害的手段，因此，它從根本上不同于傳統的藥物免疫抑制方法。免疫隔離的工作原理是將胰島或間充質干細胞等細胞包裹在半透膜內。免疫隔離消除了對藥物免疫抑制治療的需要并克服了人類供體短缺的問題，因為它可能允許異種移植和包括干細胞在內的其他類型細胞的移植。膜的半透性允許氧氣和營養物質的運輸，幫助被包裹的細胞生存，同時半透性膜保護被包裹的細胞免受與宿主免疫系統的相互作用。免疫分離是一種即將成功臨床應用的安全方法，其初步療效已在人類身上得到證實。

為了實現免疫分離的目的，可以將細胞封裝在兩種不同的裝置中——大膠囊和微膠囊。在宏封裝裝置中，細胞用平板、中空纖維或圓盤幾何形狀封裝在大型裝置中。這種大封裝裝置可以容納許多細胞，可被植入體內(皮膚下或腹腔內)，并允許對膜參數進行更大的控制，如孔隙大小和孔隙率。

海藻酸鹽是應用最廣泛、研究最詳細的包封聚合物，在宏、微包封裝置中均有應用。由于海藻酸鹽具有良好的生物相容性、低毒性、相對低廉的成本、制備海藻酸鹽衍生物的修飾簡單、添加二價陽離子(如Ca²⁺)的溫和凝膠化等特性，海藻酸鹽是制造封裝裝置的理想生物材料，在生物醫學科學和工程中有許多應用。海藻酸鹽水凝膠在許多生物醫學應用中具有巨大的實用性和潛力，特別是到目前為止在傷口愈合、藥物應用、體外3D培養系統和組織工程應用中，因為這些凝膠保持著組織中細胞外基質的結構相似性，并具有一些良好的功能。

現有技術中，大膠囊的空間的主要問題是不利的表面體積比；因此，必需營養素和氧氣的擴散緩慢而有限，因此，膠囊內的細胞爭奪這些營養素，最終導致細胞壞死。由于海藻酸凝膠的孔徑大約為5nm，因此通過擴散可以釋放出的試劑的尺寸受到限制。

大多數蛋白質和小分子很容易從海藻酸水凝膠中擴散出去，盡管降解可以加速凝膠的釋放；如果分子(如濃縮質粒DNA、免疫球蛋白和細胞因子)太大而不能有顯著的擴散釋放，則只有在凝膠降解時才能釋放。

海藻酸水凝膠本身缺乏哺乳動物細胞受體，加之蛋白吸附和細胞粘附能力較低，因此適當的配體對于促進和調節細胞相互作用至關重要，尤其是在體外三維細胞培養和組織工程應用中；包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-RGD序列的多肽被廣泛用作模型粘附配體，因為RGD配體的整合素受體(如αvβ3和α5β1)廣泛存在于各種哺乳動物細胞中；含有RGD的多肽可以與海藻酸鹽骨架進行化學偶聯，RGD配體的存在增強了細胞粘附；然而，海藻酸鹽凝膠的共價交聯會導致水遷移、應力松弛和顯著的彈性變形，同時，反應試劑可能是有毒的，需要從凝膠中徹底去除未反應的化學物質。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種具有更大的孔徑和孔隙率、免疫細胞不能通過、被包封的細胞存活率高的液晶改造工程化海藻酸水凝膠、細胞免疫隔離膠囊及其制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：