[發明專利]一種維生素A醋酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 202110546712.3
• 申請日: 2021-05-19
• 公開（公告）號: CN113214126B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 羅朝輝;張濤;呂英東;林龍
• 申請（專利權）人: 萬華化學集團股份有限公司
• 主分類號: C07C403/12
• 分類號: C07C403/12
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種維生素A醋酸酯的制備方法，所述制備方法包括：C15膦鹽與C5醛在堿性化合物的存在下進行加成反應，生成內鎓鹽；所述內鎓鹽發生分解反應，得到所述維生素A醋酸酯；反應過程中所述內鎓鹽在反應體系的含量≤0.06mol/L。所述制備方法以C15+C5的Wittig反應為基礎，通過控制反應過程中的內鎓鹽在反應體系的含量，得到高純度、高反式異構選擇性和高收率的維生素A醋酸酯。所述制備方法適用于任何規模的反應，可以分批、半連續或完全連續進行，得到的維生素A醋酸酯色度值低，抗氧化性和熱穩定性好，變質速率低，有利于長期穩定的儲存，具有很好的市場競爭力。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種維生素A醋酸酯的制備方法。

背景技術

維生素A醋酸酯(VA醋酸酯)是一種應用于藥物、化妝品、食品、食品補充劑、動物飼料添加劑中的重要物質，具有維持視覺功能、維護上皮組織細胞健康和促進免疫球蛋白合成等作用。維生素A醋酸酯在存儲和使用上存在以下三方面的難點：第一，維生素A醋酸酯的抗氧化性能極差，暴露在空氣中極易氧化分解；第二，維生素A醋酸酯的熱穩定性差，尤其在炎熱夏季的儲存問題更加棘手；第三，大部分市售的維生素A醋酸酯的顏色較深，晶體偏黃或偏紅，且顏色會隨著時間延長逐漸加深，鮮有生產廠商能夠制得具有良好色澤的產品以達到高的市場份額。以上造成維生素A醋酸酯的存儲較難，大量的生產成本集中在產品的穩定性保存上；因此，制備具有高穩定性的維生素A醋酸酯具有良好的市場前景。

目前常用的維生素A醋酸酯的合成包括兩種反應路線：(1)以格式試劑為特征的C14+C6路線，該方法在工業上相對成熟，但原料多達50種，固定投資大，反應步驟多，工藝繁瑣；(2)以Wittig反應為特征的C15+C5路線，以β-紫羅蘭酮為原料，經反應轉化后，再與有機膦化合物發生成鹽反應，生成Wittig前驅體，該前驅體與五碳醛在強堿作用下發生Wittig反應，生成維生素A醋酸酯。Wittig方法的路線短、工藝簡單、成本較低，逐漸展現出成熟的工業化放大前景。

CN103044302A公開了一鍋法制備維生素A醋酸酯的方法，其利用C14醛和中間體C1酯在堿性條件下生成C15膦酸酯，C15膦酸酯不經過分離，直接與C5醛一鍋法反應，生成維生素A醋酸酯。該方法減少了溶劑的使用和分離，但是需要使用甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉等危險性高、對空氣和濕氣控制要求高的試劑，且兩步Wittig試劑的原子利用率較低，均為20％。

CN101219983A公開了一種改進的維生素A乙酸酯的制備方法，通過碳十五膦酸二烷基酯和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛為原料的Wittig反應制得目標產物，反應溶劑為甲苯和吡啶(或甲基取代的吡啶)的混合物，使反應在接近室溫的環境下進行；但是，該方法需使用甲醇鈉、乙醇鈉等高危險性試劑，且產物的異構選擇性較差。

CN1894208A公開了一種生成維生素A乙酸酯的方法，具體包括：β-乙烯基紫羅蘭醇與三苯基膦在硫酸存在下反應生成C15膦鹽，再與4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛進行Wittig反應，得到維生素A乙酸酯。該方法中，C15膦鹽的制備反應溫度難以控制，生成大量異構體雜質，產物難以結晶分離，導致C15膦鹽作為后續Wittig反應原料生成的維生素A乙酸酯中含有較多焦油，且順反異構體的比例為7:3，反式維生素A乙酸酯的含量極少，不利于工業化生產。

整體而言，Wittig方法的反應條件相對苛刻，需要大量有機/無機酸堿催化劑，后處理困難，原子利用率低，反應后生成的維生素A醋酸酯中全反式的選擇性較差，而且反應過程中中間體的消除分解反應較慢，導致生成的維生素A醋酸酯中因相似相溶而摻雜了較多難以除去的雜質，不利于產品的穩定性和后續結晶操作。

因此，開發一種產物穩定性高、色值低、異構選擇性好的維生素A醋酸酯的制備方法，是本領域的研究重點。

發明內容