[發(fā)明專利]植物霸王鞭中分離的天然產物在逆轉腫瘤多藥耐藥中的應用

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• 申請日: 2021-05-19
• 公開（公告）號: CN113499336A
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設計）人: 馬永鋼;楊文根;郭晗
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K31/336
• 分類號: A61K31/336;A61K36/47;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，提供了植物霸王鞭中所含的的天然產物BWB74?5?5的一種新用途，具體為在抗腫瘤多藥耐藥方面的應用。本發(fā)明涉及從火殃勒的肉質莖中提取的萜類天然產物具有逆轉腫瘤的多藥耐藥作用，可以作為一種輔助性藥物用于腫瘤藥物治療中。本發(fā)明通過多項實驗證實BWB74?5?5具有較高的逆轉多藥耐藥的作用。有望開發(fā)為新型的特異性針對多藥耐藥腫瘤的逆轉劑藥物。

技術領域

本發(fā)明是從植物霸王鞭中提取的具有逆轉腫瘤多藥耐藥的天然產物BWB74-5-5，能夠提高化療藥物在細胞內的濃度，從而增強癌細胞對化療藥物的敏感性，提高腫瘤化療的藥效，因此在抗腫瘤方面有很好的輔助作用。

背景技術

腫瘤的多藥耐藥是腫患者化療失敗的一個重要原因，腫瘤細胞的耐藥性極大地降低了化療藥的效果。多藥耐藥的發(fā)生是腫瘤細胞內部多種因素相互作用的結果，而主要的機制是腫瘤細胞內ABC轉運蛋白高表達將藥物排出細胞外。因此尋找高效低毒的的多藥耐藥逆轉劑來提高腫瘤治療的效果是非常有必要的。

ABC轉運蛋白家族是一大類跨膜蛋白，通常有兩個跨膜結構域和兩個ATP結合結構域組成，主要功能是結合底物分子，水解ATP，導致蛋白結構的改變，從而將藥物從細胞內運輸?shù)郊毎猓档退幬镌诩毎麅鹊挠行舛炔荒芷鸬街委煹淖饔谩Ｔ贏BC大家族中，MRPs蛋白、MDR1蛋白、BCRP蛋白在腫瘤細胞的多藥耐藥性的形成中起到了重要的作用。MDR1蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)以及研究最廣泛的ABC轉運蛋白，當化療藥物與腫瘤細胞接觸時，藥物進入細胞后與MDR1結合，ATP水解，MDR1的構像發(fā)生變化。從而將藥物排出細胞外。MRP1是1992年cole等在人小細胞肺癌H69AR耐藥細胞系中發(fā)現(xiàn)的一種ABC轉運蛋白家族成員，也能夠將藥物排出細胞的功能，與MDR1在分子結構上具有一定的序列同源性。但是MRP1不能夠獨立的轉運沒有修飾的化療藥物，卻能夠轉運與谷胱甘肽結合的藥物。BCRP是在1998年發(fā)現(xiàn)的ABC轉運蛋白大家族的一種與腫瘤耐藥相關的蛋白。與多數(shù)ABC轉運蛋白不同，BCRP需形成二聚體發(fā)揮作用。在研究中發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤細胞中都有BCRP的高表達。

面對腫瘤的多藥耐藥，應用多藥耐藥逆轉劑是解決腫瘤多藥耐藥的重要手段，目前已經發(fā)現(xiàn)大量具有多藥耐藥逆轉活性的化合物。第一代逆轉劑主要是通過直接抑制MDR1蛋白外排作用來。主要有維拉帕米、環(huán)孢菌素A，它們都是通過與藥物的競爭性結合在底物的結合位點，達到逆轉轉運蛋白的外排，由于它們需要較高劑量才能達到良好的效果，然而高劑量對人體產生較大的毒副作用，因此使他們很難在臨床上獲得應用。第二代逆轉劑有右旋維拉帕米、右旋尼古地平、伐司撲達(PSC833)，其中研究最多的就是PSC833,然而PSC833在臨床階段與抗腫瘤藥物共同使用時容易引發(fā)多種并發(fā)癥，產生一些難以預測的不良后果。第三代逆轉劑是通過利用構效關系和組合化學的方法克服第二代逆轉劑的限制性，從而更有效的抑制MDR1的功能。

很多的天然產物能夠表現(xiàn)出具有逆轉ABC轉運蛋白介導的多藥耐藥現(xiàn)象如植物多酚、姜黃素等。我們從霸王鞭的莖中提取的霸王鞭BWB74-5-5通過藥理學實驗和逆轉實驗外排實驗，發(fā)現(xiàn)BWB74-5-5能夠逆轉腫瘤的多藥耐藥。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個目的在于BWB74-5-5能夠逆轉腫瘤的多藥耐藥。

本發(fā)明進一步公開，BWB74-5-5能夠增加化療藥在細胞內的積累。

本發(fā)明更進一步公開BWB74-5-5對MDR1蛋白表達的影響。

附圖說明:

圖1 BWB74-5-5結構式；

圖2 為BWB74-5-5和Verapamil聯(lián)合鹽酸阿霉素對hela/ddp的毒性試驗圖；

圖3 為BWB74-5-5和Verapamil聯(lián)合鹽酸米托蒽醌對hela/ddp的毒性試驗圖；

圖4 為BWB74-5-5增加鹽酸阿霉素在細胞內積累的試驗圖；