[發明專利]一種皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型及其構建方法和應用

有效

• 申請號: 202110542671.0
• 申請日: 2021-05-18
• 公開（公告）號: CN113412813B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 陸前進;李倩文;周勝男;吳海競;趙明
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A01K67/02
• 分類號: A01K67/02;A61D7/00;A61N5/06
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 袁靖

本發明提供一種皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型及其構建方法和應用。本發明構建的皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型，利用姥鮫烷(Pristane)聯合紫外線(UVB)刺激來進行構建。即C57BL/6小鼠在經過Pristane皮內免疫處理后，予以適當劑量的UVB連續照射。本發明提供的皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型較好的模擬了小鼠皮膚免疫細胞異常活化在UVB刺激下產生的免疫反應。該模型可用于探討紅斑狼瘡疾病進展的發生機制以及靶向狼瘡皮損的藥物研發等研究，對加快推進科研臨床轉化方面意義重大。

技術領域

本發明屬于動物實驗模型及其制備技術領域，具體涉及皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型及其構建方法和應用。

背景技術

姥鮫烷(Pristane)，又稱2,6,10,14-四甲基十五烷、TMPD，是一種類異戊二烯烷烴類化合物，可以在植物、海洋生物和石油蒸餾的副產品中找到。同時，Pristane也是一種與磷脂雙分子層相互作用的膜激活化合物。在體外和活體條件下，Pristane均能誘導小鼠淋巴細胞系和腹腔滲出液細胞程序性死亡，這提示Pristane誘導的細胞凋亡提供了充足的自身抗原底物，從而導致與干擾素α和β(IFN-α和IFN-β)的過度產生有關的免疫紊亂。自1994年Satoh M應用Pristane誘導BALB/c小鼠出現類似于人類系統性紅斑狼瘡的癥狀，首次建立了Pristane誘導的狼瘡小鼠模型，該方法已成為誘導狼瘡小鼠模型最常用方法。

紅斑狼瘡(Lupus erythematosus,LE)是一種多因素參與的慢性自身免疫性疾病，而皮膚是紅斑狼瘡自身免疫攻擊的重要靶點。在系統性紅斑狼瘡(SLE)患者中，高達90％的患者有皮膚表現，25-28％的患者以皮膚為首發癥狀。而皮膚型紅斑狼瘡(CLE)主要影響皮膚和粘膜組織。臨床上，一些CLE亞型可能進展為SLE，出現包括腎臟和大腦受累導致腎功能衰竭和神經系統疾病。因此CLE的成功治療可能會顯著降低全身受累的風險。

目前已有用于研究SLE發病機制和新的治療方法的兩種小鼠模型，包括自發模型和誘導模型。自發模型包括新西蘭黑×白F1小鼠(NZB/W)、Murphy Roths Large/Lpr小鼠(MRL/LPR)和BXSB/Yaa小鼠。誘導模型包括上文提及的Pristane誘導小鼠和Chronicgraft-versus-host disease(cGVHD)模型。然而，這些小鼠模型主要表現為狼瘡樣腎炎和自身抗體的產生，且狼瘡樣皮損的發生并不穩定。因此，CLE患者進展為SLE的發病機制探討及靶向紅斑狼瘡皮損的藥物研發將囿于缺乏合適的CLE動物模型。若能構建一種較理想的CLE小鼠模型(存在類似CLE患者的皮膚損傷，且無系統受累情況)，將使科研工作者及臨床醫生更好的了解紅斑狼瘡皮膚損傷的發病機制，有助于CLE向SLE發展的機制研究以及靶向紅斑狼瘡皮損免疫治療的轉化研究。

本發明提供一種皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型的構建方法。利用Pristane聯合紫外線UVB刺激來進行構建。即C57BL/6小鼠在經過Pristane皮內注射免疫處理后，予以適當劑量的UVB連續照射。本發明操作簡單，造模時間短，均一性好，較好的模擬了人CLE的皮損改變，可用于探討CLE疾病進展的發生機制以及靶向狼瘡皮損的藥物研發等研究。

本發明所構建的皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型與申請號為202010110769.4的專利申請中人源化皮膚型紅斑狼瘡小鼠模型相比，具有諸多顯著的優勢：