[發明專利]KRAS G12C突變蛋白抑制劑

在審

• 申請號: 202110542582.6
• 申請日: 2021-05-18
• 公開（公告）號: CN113683616A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 徐偉;吳曙光
• 申請（專利權）人: 廣州百霆醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;C07D473/18;A61K31/519;A61K31/52;A61K31/5377;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京睿陽聯合知識產權代理有限公司 11758
• 代理人: 王瑩;景鵬

本發明公開了不可逆地抑制KRAS G12C突變的化合物、所述化合物的藥學上可接受的鹽以及含有所述化合物或其鹽的藥物組合物，本發明還公開了所述化合物或其鹽以及所述藥物組合物在治療KRAS G12C突變腫瘤等增殖性疾病中的應用。

技術領域

本發明涉及不可逆地抑制KRAS G12C突變的化合物，所述化合物的藥學上可接受的鹽以及含所述化合物或其鹽的藥物組合物，還涉及所述化合物或其鹽以及所述藥物組合物在治療KRAS G12C突變引起的腫瘤等增殖性疾病中的應用。

背景技術

RAS蛋白根據其氨基酸序列可分為KRAS、HRAS和NRAS三種。RAS蛋白通過與鳥嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鳥嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的結合分別進入“活化”或“失活”狀態。RAS蛋白在靜止細胞與GDP結合，使RAS處于失活狀態；當細胞被激活時，RAS蛋白與GTP結合，形成GTP-RAS，并同時激活RAS及其下游信號(Nature Review cancer 3:11-22,2003)。當RAS蛋白發生突變時，由于活化型GTP-RAS增加，使RAS信號處于持續的活化狀態，不斷地激活下游信號，刺激細胞的異常增殖，誘導腫瘤的發生。

KRAS、HRAS和NRAS都能發生突變，但K-RAS(Kirsten rat sarcomavirusoncogene)是腫瘤中突變率最高的癌基因。最常見的K-RAS突變出現在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)和第61位的谷氨酰胺(Q61)殘疾上；其中G12位的突變發生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。K-RAS G12C突變是指K-RAS蛋白的第12位的甘氨酸突變為半胱氨酸，是K-RAS突變最常的見類型。K-RAS G12C突變腫瘤的發生頻率依次為胰腺癌(57％)、大腸癌(35％)、膽道癌(28％)、小腸癌(17％)、肺癌(16％)、子宮內膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019Jun 27.pii:S1044-579X(18)30060-9)。K-RAS G12C突變的惡性腫瘤對常規的治療不敏感，因而患者愈后差，存活時間短。

RAS癌基因的發現已有30多年的歷史，醫藥界對RAS抑制劑，特別是抗K-RAS G12C突變的RAS抑制劑，保持著高度的期待。K-RAS G12C突變蛋白抑制劑是近年來發現抗RAS靶向治療的新型藥物靶點(Nature 503:548-551,2013)。

K-RAS G12C共價抑制劑是利用突變后的第12位半胱氨酸的親核反應性來設計小分子化合物；通過用二硫鍵修飾，化合物進入到K-RAS G12C變構口袋，通過用二硫鍵修飾，阻斷K-RAS G12C突變蛋白的激活而抑制腫瘤生長。然而至今仍沒有高活性和高安全性的新型K-RAS G12C抑制劑獲得監管機構的批準上市(Cell Chem Biol.2019，26(10):1338-1348)。因此，在該技術領域仍然亟待發現新的高選擇性K-RAS G12C抑制劑用于K-RAS G12C突變腫瘤的分子靶向治療(Cancer Treat Rev.2020，84:101974)。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供新的抑制KRAS G12C突變蛋白的化合物。

一方面，本發明提供式I或式II或式III所示的化合物、其異構體、其藥學上可接受的鹽或其氘代物：

其中：

W是4-12元飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環或螺環，其中所述飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環或螺環任選被一個或多個R₂取代；

P和K是氮或碳，優選地，P和K可以同時是氮，或至少P和K有一個是氮；

B是不存在或-NH-；當B不存在的情況下，P與R₁直接相連；

R₁是