[發(fā)明專(zhuān)利]1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110538114.1
• 申請(qǐng)日: 2021-05-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113173917B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紹杰;楊玉威;段雨琳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/04;C07D209/12;A61K31/41;A61K31/513;A61P19/06
• 代理公司: 沈陽(yáng)東大知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21109
• 代理人: 李珉

1?烷基?5?四唑基/嘧啶酮基?1H?吲哚?3?甲腈類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一系列1?烷基?5?(1H?四唑?5?基)/(4?氧代?1,6?二氫嘧啶?2?基)?1H?吲哚?3?甲腈類(lèi)化合物，并采用紫外分光光度法對(duì)制得的化合物進(jìn)行體外黃嘌呤氧化酶抑制活性測(cè)試，結(jié)果表明，制得的化合物表現(xiàn)出明顯的黃嘌呤氧化酶抑制活性。在急性高尿酸血癥大鼠模型試驗(yàn)中，能顯著降低血清尿酸水平，作為新型黃嘌呤氧化酶抑制劑具有很好的深入研究?jī)r(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物及其制備方法以及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防高尿酸血癥及痛風(fēng)病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是一種因嘌呤代謝絮亂或尿酸排泄減少而引起的代謝性疾病，導(dǎo)致血清尿酸濃度過(guò)高，尿酸鹽出現(xiàn)結(jié)晶化，沉積在軟組織或關(guān)節(jié)，引起炎癥反應(yīng)，繼而誘發(fā)痛風(fēng)。

痛風(fēng)的主要起因是；當(dāng)體內(nèi)尿酸生成增加或排泄減少時(shí)，可導(dǎo)致尿酸水平增加，當(dāng)超過(guò)其溶解限度時(shí)，尿酸會(huì)沉積在關(guān)節(jié)和軟組織，引起炎癥反應(yīng)。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)作為嘌呤代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，先將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再進(jìn)一步氧化為尿酸。黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)一般與Mo中心的催化活性位點(diǎn)結(jié)合，可逆或不可逆地抑制黃嘌呤氧化酶活性，防止底物發(fā)生羥化反應(yīng)，減少尿酸生成，降低血清中尿酸的濃度，達(dá)到治療高尿酸的效果。

目前已上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑有別嘌醇、非布司他等，種類(lèi)十分有限且有一定毒副作用，因此，研制高效低毒的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有良好的應(yīng)用前景。

現(xiàn)有技術(shù)中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物及其制備方法和用途的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種如通式I或II所示的具有抑制黃嘌呤氧化酶(XO)的作用的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、可藥用的溶劑化物以及含有它們的藥物組合物，還提供所述化合物在制備治療和/或預(yù)防高尿酸血癥和痛風(fēng)病的藥物中的應(yīng)用。

所述的通式I和通式II結(jié)構(gòu)為：

其中，R為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芐基，所述取代基為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。

本發(fā)明優(yōu)選通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、可藥用的溶劑化物。

其中，R為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芐基，所述取代基為鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選通式I所示的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、可藥用的溶劑化物。

其中，R為甲基、異丙基、異丁基、異戊基、甲基烯丙基、烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、4-甲基芐基、4-(叔丁基)芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-溴芐基、4-甲氧基芐基、3-氯芐基、3-溴芐基、3-氟芐基、3-甲氧基芐基、2-氯芐基、2,6-二氯芐基、2,4-二氯芐基或芐基。

具體地，本發(fā)明提供的1-烷基-5-四唑基/嘧啶酮基-1H-吲哚-3-甲腈類(lèi)化合物為，下述化合物Y-5a～W-9e中的任一個(gè)：

Y-5a：5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈

Y-5b：1-正丙基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈