[發明專利]一種AKBA衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110527666.2
• 申請日: 2021-05-14
• 公開（公告）號: CN113372405B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 范培紅;李長昊
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61K31/66;A61P35/00;A61K47/28
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發明提供一種AKBA衍生物，其具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的結構：其中，R₁選自：?H或?Ac；R₂選自：環烷基、芳基、被至少一個甲基取代的芳基、C_1～7直鏈或支鏈飽和烷基、或n為1?10的整數。所述AKBA衍生物具有較AKBA更強的細胞毒性，且對正常細胞毒性降低，本發明的AKBA衍生物具有作為抗腫瘤藥物的潛力。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種AKBA衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

目前非傳染性疾病是全球死亡的主要原因，其中腫瘤預計將成為21世紀全球死亡的主要原因。2018年，估計將有1810萬新的癌癥病例和960萬癌癥病例死亡。研究表明，腫瘤細胞的線粒體膜電位遠大于正常細胞，隨著人們對腫瘤細胞中線粒體的功能和結構變化的了解，化合物特異性地靶向至線粒體成為了藥物開發的一個新的領域。

天然產物是發現抗腫瘤活性化合物的寶庫。研究表明AKBA具有廣譜的抗腫瘤活性，在體外和體內均能抑制癌細胞的生長，其作用機制涉及G₀/G₁細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡、抑制自噬和增強耐藥細胞敏感性等各個方面。但由于其本身水溶性較差，其抗腫瘤活性相比于上市抗腫瘤藥物較弱，修飾AKBA以制備具有更好的潛在抗腫瘤活性的衍生物一直是相關領域研究熱點。

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明的目的是提供一種AKBA衍生物及其制備方法和應用，本發明中提供的AKBA衍生物相較于AKBA具有更強的抗腫瘤活性的同時對正常細胞的毒性降低，具有作為抗腫瘤藥物的潛力。

本發明的設計思路：AKBA具有廣譜的抗腫瘤活性，在體外和體內均能抑制癌細胞的生長，其作用機制涉及G₀/G₁細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡、抑制自噬和增強耐藥細胞敏感性等各個方面。本發明在設計AKBA衍生物時，主要以增強抗腫瘤活性及選擇性為基本出發點為基本出發點，研究設計、合成了如下式所示的AKBA衍生物。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下所述：

在本發明的第一方面，提供一種AKBA衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的結構：

其中，R₁選自：-H或-Ac；

R₂選自：環烷基、芳基、被至少一個甲基取代的芳基、C_1～7直鏈或支鏈飽和烷基、n為1-10的整數。

在本發明的某些實施方式中，所述的AKBA衍生物，其具有式A、式K、式Br、式P、式DKB所示結構：

優選的，R₂選自：三元環烷基、六元環烷基；苯基、C_5～7直鏈或支鏈飽和烷基；

優選的，n為1-10的整數，進一步優選為1，3，4，6，9；

進一步優選的，所述C_5～7直鏈或支鏈飽和烷基選自：

優選的，所述AKBA衍生物選自下列化合物：

發明人在本發明的研究過程中研究了結構變化對于抗腫瘤活性以及對于正常細胞毒性的影響，結果發現：