[發(fā)明專利]小分子化合物在制備抗抑郁癥藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2021-05-14
• 公開（公告）號: CN113209089B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設計）人: 鎮(zhèn)學初;田盛;劉純
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61P25/24
• 代理公司: 蘇州翔遠專利代理事務所(普通合伙) 32251
• 代理人: 陸金星

本發(fā)明公開了小分子化合物的用途，所述小分子化合物為N?(2?(1?(4?氯苯基)?5?羥基?3?苯基?1氫?吡唑?4?基)?2?乙酰基)?4?甲基?N?丙基苯甲酰胺，其化學結構式為：其對MIF有較強的抑制作用，對小膠質(zhì)細胞活化和炎癥因子釋放有明顯的抑制作用，并且該小分子化合物細胞毒性較小，具有很好的開發(fā)前景，有望被開發(fā)為新型的MIF抑制劑，有望開發(fā)為新型的抗中樞系統(tǒng)炎癥藥物，特別是用于治療抑郁癥的新藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種小分子化合物在制備MIF抑制劑以及抗抑郁癥藥物中的應用。

背景技術

抑郁癥是當今社會患病人數(shù)最多的精神疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2019年統(tǒng)計，全球已有超過3.5億抑郁癥患者，并且每年由于抑郁癥自殺的人數(shù)高達100萬人。抑郁癥的治療刻不容緩。除了經(jīng)典的單胺假說外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫失調(diào)在其中發(fā)揮關鍵作用。小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細胞，當受到信號刺激時，靜息的小膠質(zhì)細胞被激活為經(jīng)典型活化的M1型或選擇性活化的M2型。M1型小膠質(zhì)細胞分泌iNOS、TNF-α、ROS等促炎因子，在腦內(nèi)病原體清除中發(fā)揮重要作用。M2型小膠質(zhì)細胞分泌IL-10、TGF-α等抑炎因子，減輕炎癥反應，促進組織修復。在抑郁癥患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加并過度活化，在自殺者中，小膠質(zhì)細胞激活尤為明顯。

巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是一種多功能的小分子蛋白，在免疫炎癥反應中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。當受到信號刺激時，MIF快速釋放并誘導巨噬細胞和淋巴細胞激活，發(fā)揮免疫功能。同時MIF激活下游一系列炎癥信號通路，促進NO、COX-2、TNF-α、IL-1β等表達，抑制糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用。MIF在小膠質(zhì)細胞的功能調(diào)控中發(fā)揮潛在作用，如可能誘導小膠質(zhì)細胞炎性活化，觸發(fā)炎癥信號通路。在抑郁癥患者，尤其是重度抑郁癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)MIF高表達，相關研究也發(fā)現(xiàn)應用MIF小分子抑制劑可觀察到抑郁樣癥狀減輕，使得MIF成為抑郁癥治療的有效靶點。

MIF所具有的D-多巴色素互變異構酶活性，常被用來篩選MIF小分子抑制劑。但目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)MIF小分子抑制劑的應用并不理想，大大限制了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥相關疾病的治療。如經(jīng)典MIF小分子抑制劑ISO-1，IC50值為7μM，并未達到納摩爾級別。第一個發(fā)現(xiàn)的MIF抑制劑NAPQI特異性差，副作用較大。4-IPP抑制劑藥代動力學性質(zhì)差，不滿足成藥條件。因此，積極尋找和設計新的MIF小分子抑制劑，并探索其抗抑郁效果，具有重要的臨床意義和廣闊的應用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種小分子化合物的應用。

本發(fā)明的技術方案是：小分子化合物在制備抗抑郁癥藥物中的應用。

進一步的，所述小分子化合物為N-(2-(1-(4-氯苯基)-5-羥基-3-苯基-1氫-吡唑-4-基)-2-乙酰基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺，其化學結構式為：

本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明所述的小分子化合物通過體內(nèi)外活性測試，發(fā)現(xiàn)對MIF互變異構酶活性有較強的抑制作用，對小膠質(zhì)細胞激活和炎癥因子釋放具有明顯的抑制效果，并且該小分子化合物細胞毒性小，具有很好的開發(fā)前景，可研制成為新型的MIF小分子抑制劑，可用于抗中樞系統(tǒng)炎癥等相關疾病，特別是用于抑郁癥的治療。

附圖說明

圖1是本發(fā)明所述的小分子化合物對MIF互變異構酶活性的抑制曲線圖；

圖2是本發(fā)明所述的小分子化合物對小膠質(zhì)細胞激活介導NO釋放的抑制效果圖；

圖3是本發(fā)明所述的小分子化合物對小膠質(zhì)細胞活力的抑制效果圖；

圖4是本發(fā)明所述的小分子化合物對小膠質(zhì)細胞激活介導炎癥因子TNF-α蛋白表達的抑制效果圖；

圖5是本發(fā)明所述的小分子化合物對小膠質(zhì)細胞激活介導炎癥因子IL-6蛋白表達的抑制效果圖；