[發明專利]一種含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110523522.X
• 申請日: 2021-05-13
• 公開（公告）號: CN113429446A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 王瑋;李少婷;邱木清;楊鵬;孫傳慶;李明梓;劉江
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院元培學院
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;A61P31/20;A61P35/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 楊天嬌

本發明公開了一種含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物及其制備方法和應用，首先制備化合物4乙酰木糖三氮唑水楊醛肟，將3?硝基?1?對甲苯磺酰基?7?氮雜吲哚和化合物4溶于無水乙醇中，加入氯胺T，導入木糖三氮唑和異噁唑結構，然后氮氣保護下緩慢滴加濃度為1.0mol/L甲醇鈉的甲醇溶液，過濾，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離得到含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物。本發明制備的含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物具有較強的腫瘤細胞抑制效果和體外抗乙肝病毒活性，為其進一步的醫藥領域應用提供了基礎。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

化學名：3-硝基-1-對甲苯磺酰基-7-氮雜吲哚，化學結構式如圖1所示。在藥物的發現過程中，7-氮雜吲哚是一種重要的結構單元，很多具有生物活性的天然化合物都含有7-氮雜吲哚結構，并且人們發現這類結構化合物用途廣泛，可用于抗癌、抗菌、抗病毒、抗抑郁及治療高血壓等方面。

三氮唑分子結構中具有芳香性和豐富的電子，可通過形成氫鍵與生物體內酶和受體相互作用，具有多種生物活性。糖苷類化合物在生物體內廣泛存在，并發揮著重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和導向性，改進藥理學性質。近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物對于碳酸酐酶、糖基轉移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表現出較好的抑制作用。

異噁唑啉骨架在藥物的應用中是一個重要的藥效基團，有著顯著的生理和藥理活性。此外，腈氧化物與環外雙鍵的1,3-偶極環加成反應合成的螺異噁唑啉類化合物因為展現出一些重要的生理特性而引起了藥物學家們注意。

發明內容

本申請的目的是提供一種含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物及其制備方法和應用，具有較強的腫瘤細胞抑制效果和體外抗乙肝病毒活性，為其進一步的醫藥領域應用提供了基礎。

為了實現上述目的，本發明技術方案如下：

一種含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物，化學結構式如下：

本申請還提出了一種所述含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物的制備方法，包括：

在反應瓶中，加入鹽酸羥胺和水，攪拌至鹽酸羥胺溶解，將乙酰木糖三氮唑水楊醛和無水乙醇加入反應瓶內，劇烈攪拌2～3小時，待反應完畢后，用20％Na₂CO₃溶液調節反應液的pH值到中性，放置冷卻至室溫，產生白色沉淀，放入冰箱過夜后，減壓過濾，室溫干燥，得顆粒狀的白色晶體化合物4：乙酰木糖三氮唑水楊醛肟；

將3-硝基-1-對甲苯磺酰基-7-氮雜吲哚和化合物4溶于無水乙醇中，加入氯胺T，回流4～6小時，進行1,3-偶極環加成反應，導入木糖三氮唑和異噁唑結構，用甲醇再結晶，獲得化合物5：(2R，3R，4S，5R)-2-(4-((2-(8b-硝基-4-甲苯磺酰基-3a，8b-二氫-4H-異噁唑[5’，4’：4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；

將化合物5懸浮于甲醇中，冰水冷卻至0℃，氮氣保護下緩慢滴加濃度為1.0mol/L甲醇鈉的甲醇溶液，室溫繼續反應4-5小時，TLC監測至原料點消失，用732強酸苯乙烯陽離子交換樹脂調節體系至中性，過濾，濾液減壓除去甲醇后得淡黃色固體，柱層析分離，得到含木糖三氮唑結構的異噁唑衍生物：(2R，3R，4S，5R)-2-(4-((2-(8b-硝基-4-甲苯磺酰基-3a，8b-二氫-4H-異噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

進一步的，所述乙酰木糖三氮唑水楊醛與鹽酸羥胺物質的量之比為1:1.20～1：1.30。