[發明專利]六氫苯并菲啶類生物堿及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110522481.2
• 申請日: 2021-05-13
• 公開（公告）號: CN113372355B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 范培紅;賀巧變;李曉彬
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D491/153
• 分類號: C07D491/153;A61P25/00;A61P25/16;A61P7/02;A61P29/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明提供六氫苯并菲啶類生物堿及其制備方法和應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明首次以扭果紫金龍作為原料，通過提取分離純化獲得兩種高純度六氫苯并菲啶類生物堿，經試驗驗證，其對對花生四烯酸致的血栓有抑制作用、硫酸銅所致的斑馬魚炎癥具有抑制作用和對多巴胺神經元具有強烈的保護作用，表明該類生物堿化合物可能會是新型有效的治療心帕金森疾病的藥物，具有良好的實際應用之價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及六氫苯并菲啶類生物堿及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

扭果紫金龍(Dactylicapnos torulosa)系罌粟科紫金屬植物，一年生草本植物，目前在我國僅云南西北部、西部、中部至東南部，貴州西部，四川西南部和西藏東南部有發現的記錄。在自然狀態下，生于海拔1 200～3 000m的林下、灌叢下或溝邊、路旁。扭果紫金龍中主要存在的活性成分為生物堿類，具有調節心血管系統、鎮痛、解痙、保肝、抗缺氧、抗瘧等活性。扭果紫金龍的化學成分復雜，活性分分離困難，而很少有分離具體高純六氫苯菲啶類生物堿的報道。

炎癥在很多流行病癥中也扮演了重要角色，如阿爾茲海默病、帕金森、肝癌和肺癌等。在發達國家或是發展中國家，由炎癥導致的神經退行性疾病帕金森(Parkinson'sdisease，PD)，均是嚴重威脅著人類健康和人類的幸福生活。帕金森病是多發于中老年人的錐體外系疾病中的一種，又稱震顫麻痹，是目前僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經系統疾病，病程為慢性進展性，尚無有效預防辦法，且會隨著年齡的增長，患病率成倍升高。

據報道，同屬植物紫金龍中成分普羅托品抑制5-羥色胺轉運體和去甲腎上腺素轉運體，在小鼠模型中具有抗抑郁作用，提示它們可能改善神經退行性疾病活性。普羅托品還具有對抗血小板聚集影響血小板活性物質的釋放，提示可能具有抗血栓活性。發明人發現，前人只對紫金龍鎮痛和對心血管的作用進行了系統研究。而對扭果紫金龍中的苯菲啶類生物堿化合物及其醫藥生物活性鮮有報道。

發明內容

基于上述現有技術的不足，本發明提供六氫苯并菲啶類生物堿及其制備方法和應用，本發明首次以扭果紫金龍作為原料，通過提取分離純化獲得兩種高純度六氫苯并菲啶類生物堿，經試驗驗證，其對對花生四烯酸致的血栓有抑制作用、硫酸銅所致的斑馬魚炎癥具有抑制作用和對多巴胺神經元具有強烈的保護作用，表明該類生物堿化合物可能會是新型有效的治療心帕金森疾病的藥物，具有良好的實際應用之價值。

本發明的第一個方面，提供一種如式(I)所示的化合物：

其中，R可以選自OCH₃或H；

當R選自OCH₃時，即為化合物1：4-methoxychelidonine；

當R選自H時，即為化合物2：chelidonine。

在本發明的一些實施方案中，具有式(I)所示六氫苯并菲啶類生物堿可以制備成晶形或非晶形，并且如果是晶體，則其可以任選成為溶劑化物，例如作為水合物。

本發明的第二個方面，提供上述化合物的制備方法，所述化合物的制備方法如下：

S1、扭果紫金龍加乙醇浸漬提取，合并濃縮提取液得粗提物；

S2、將粗提物懸浮于稀鹽酸抽濾得濾液，調節pH至堿性，依次使用石油醚、二氯甲烷和正丁醇進行萃??；

S3、將二氯甲烷萃取物進行硅膠柱分離，使用200:1至1:1梯度的二氯甲烷-甲醇進行梯度洗脫，分段收集洗脫液，經色譜分析，合并收集含有化合物1的流份段；