[發明專利]煙酰胺單核苷酸及其在抗腫瘤藥物心肌損傷中的保護應用

在審

• 申請號: 202110521374.8
• 申請日: 2021-05-13
• 公開（公告）號: CN113143946A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 邢東明;原陽;鄒林峰;高遠真;李夢嬌;盧琦;葉婷;張鈺坤;劉振;柳欣林;張仁帥;王超;鐘英杰
• 申請（專利權）人: 清華大學;青島大學附屬醫院;青島腫瘤研究院
• 主分類號: A61K31/706
• 分類號: A61K31/706;A61K45/06;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙偉敏

本發明屬于防治化療藥心臟毒性的藥物技術領域，具體涉及煙酰胺單核苷酸及其在抗腫瘤藥物心肌損傷中的保護應用。煙酰胺單核苷酸在人體內通過轉化為NAD⁺來發揮其生理功能,如激活NAD⁺底物依賴性酶Sirtuins(組蛋白脫乙酰酶,又稱沉默調節蛋白)、調節細胞存活和死亡、維持氧化還原狀態。NMN作為右雷佐生(Dex)的替代品，對阿霉素(Dox)等蒽環類化療藥引發的心肌損傷產生保護作用，減輕Dox治療腫瘤的副作用。

技術領域

本發明屬于防治化療藥心臟毒性的藥物技術領域，具體涉及煙酰胺單核苷酸及其在抗腫瘤藥物心肌損傷中的保護應用。

背景技術

隨著癌癥發病率日趨上升，包括蒽環類化療藥在內的抗腫瘤藥物用藥周期以及累積用量不斷增加，化療藥物的不良反應越加凸顯，其中以心肌損傷帶來的危害最受關注，因而就化療藥物的心肌損傷新臨床需求以及學科趨勢，近年來全球腫瘤心臟病這一新學科得以迅速發展。其宗旨是在確保化療藥物抗腫瘤作用的同時，如何評估、預防、治療化療藥帶來的心血管不良反應。

目前，蒽環類化療藥物在乳腺癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、多發性骨髓瘤等腫瘤的化療中依然具有基石性價值。臨床常用的蒽環類藥物如多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、阿克拉霉素、伊達比星、表柔比星等，其化學結構均含有如下的1個四環發色團，不同之處只是四環發色團上的取代基變化而已。其中，最經典且具代表性的藥物是多柔比星(阿霉素)。

盡管蒽環類化療藥物不斷推陳出新，如表柔比星、吡柔比星、柔紅霉素、阿克拉霉素、伊達比星等，但心臟毒性仍然是蒽環類藥物具有共性的不良反應，如多柔比星、表柔比星引起化療性心衰的最低累積劑量分別為：500mg/m²，1000mg/m²(Epirubicin versusdoxorubicin:which is the anthracycline of choice for the treatment of breastcancer？[J].Clin Breast Cancer,2003,4Suppl 1(S26-33.)。主要原因在于蒽環類化療藥物的母核結構一致，活性基團接近(Theoretical ground for adsorptive therapy ofanthracyclines cardiotoxicity[J].Exp Oncol,2012,34(4):314-322.)。同時，蒽環類藥物心臟毒性的共性機制多與氧自由基生成、細胞凋亡等相等(Irbesartan suppressescardiac toxicity induced by doxorubicin via regulating the p38-MAPK/NF-kappaBand TGF-beta1 pathways[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2019；PTENenhances nasal epithelial cell resistance to TNFalphainduced inflammatoryinjury by limiting mitophagy via repression of the TLR4JNKBnip3 pathway[J].Mol Med Rep,2018,18(3):2973-2986)。

右雷佐生是目前被納入臨床指南用于治療蒽環類藥物心肌損傷的唯一藥物，價格昂貴、給藥劑量大(建議劑量為阿霉素的5～10倍)，且易加重骨髓抑制，臨床對于用藥控制較為嚴格。因此，研發新一代心肌損傷保護性藥物非常重要。