[發明專利]一種含有纈沙坦的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202110508915.3
• 申請日: 2021-05-11
• 公開（公告）號: CN113116843A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 邵飛;林舒丹;鐘小偉
• 申請（專利權）人: 福建海西新藥創制有限公司
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/41;A61K47/10;A61P9/12;A61K9/16
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本發明提供了一種濕法制粒制備纈沙坦片的方法。該方法將纈沙坦與Delta甘露醇及其他藥學上可接受的輔料充分混合，加入粘合劑濕法制粒，干燥后再外加其他藥學上可接受的輔料混合，經壓片，包衣制得纈沙坦片。該方法制備工藝簡單，制得的片劑溶出度好、穩定性高，適合工業生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含有纈沙坦的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活劑是血管緊張素II，它是由血管緊張素I在血管緊張素轉化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素II能與組織細胞膜上的特異受體結合并具有很多生理作用，能直接或間接參與血壓調節。血管緊張素II具有較強的收縮血管作用，起到直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

纈沙坦是一種特異性強的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，AT1受體亞型對血管緊張素II的已知作用產生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強20000倍。纈沙坦口服后達峰時間為2～4小時，絕對生物利用度約為25％。

纈沙坦化學名稱為N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，結構式如下：

纈沙坦為白色結晶或白色、類白色粉末，有吸濕性。本品在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。

纈沙坦片原研公司為諾華，商品名為“代文”，分別于1995年12月和1996年7月在歐洲和美國批準上市，規格有40mg，80mg，160mg，320mg。

例如，CN101829111采用加入兩種或兩種以上不同種類崩解劑，來提高產品穩定性。該法使用大劑量崩解劑，由于纈沙坦具有吸濕性，崩解劑用量過多會加劇片劑引濕的程度，使片劑儲存過程中水分含量升高，而纈沙坦原料遇水后發粘，導致片硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢，不利于產品溶出穩定；同時對包裝材料提出了較大挑戰，加大了生產成本。

CN107095862在制劑中引入水溶性高分子聚合物和表面活性劑來增加纈沙坦的溶出度，并添加硅油降低原料的粘度。由于水溶性高分子聚合物中含有大量的親水基團，使制劑在存放過程中穩定性降低。

CN101810580通過制備脂質體來提高產品溶出。本法制備工序多且繁瑣，對設備要求高，不利于生產實施。

CN103349656公開了一種以十二烷基硫酸鈉作為助溶劑的乙醇溶液濕法制粒工藝制備纈沙坦膠囊，但其干燥后顆粒水分需控制在1.0％以下，要求過于嚴苛，對生產提出了較大挑戰。同時生產過程中有使用有機溶劑乙醇，存在一定的安全風險。

針對現有技術的不足，本發明提供了一種工藝簡便、可行性強同時溶出穩定性優異的含有纈沙坦的藥物組合物及其制備方法。

發明內容

本發明所述的藥物組合物通過將纈沙坦與Delta甘露醇及其他藥學上可接受的輔料充分混合，加入粘合劑濕法制粒干燥后再外加其他藥學上可接受的輔料混合，經壓片、包衣制得。其特征為有特殊Delta晶型的甘露醇參與濕法制粒制備而成，具有生產可行性好、制備工藝簡單、溶出度好、穩定性高等優點。

甘露醇為6羥基-糖醇，為白色、無味結晶粉末或自由流動的顆粒。有甜味，甜度是蔗糖的一半，與葡萄糖相近，與山梨醇互為同分異構體。其結構如下：

甘露醇具有多晶型現象，其中三種常見的晶型為alpha、beta和delta。其中最為常見的beta晶型甘露醇在固體制劑中常作為填充劑存在，但其顆粒松散易碎，細粉多，制粒效果及物料可壓性不佳，常導致壓片過程出現裂片等風險。