[發明專利]一種兩性離子聚合物基一氧化氮驅動納米馬達及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110503975.6
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113402661B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 毛春;萬密密;陳煥;陶瑩芳;陳城龍
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: C08F220/60
• 分類號: C08F220/60;C08F230/00;A61K31/785;A61P35/00;A61P9/10;A61P9/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達的制備方法和應用，該納米馬達主要以L?精氨酸兩性離子衍生物為單體，以具有活性氧(ROS)響應型的二硒化合物為交聯劑，通過引發劑引發自由基聚合反應形成。本發明的納米馬達可響應ROS濃度梯度而產生趨化行為，并在腫瘤細胞環境下與其中的ROS反應產生NO驅動其運動并逐漸降解。本發明的兩性離子聚合物基NO驅動納米馬達制備方法簡單高效，具有優異的生物相容性、在ROS微環境具有主動運動能力，在生物醫藥領域具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于新型生物醫用納米材料，具體涉及基于一種兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達及其制備方法和應用。

背景技術

NO是心血管、免疫和中樞神經系統中的關鍵信號分子，在生物醫學應用中顯示出多功能性，如在調節血管舒張、血管生成、化學敏化作用、殺菌作用和癌癥相關方面的生理/病理生理活性方面發揮著突出的作用。然而，由于NO的生理特性，如半衰期短(5s)、擴散距離短(20-160μm)、與氧物種的高度反應以及濃度依賴性治療結果，NO運送技術仍然受到嚴重限制。為了解決這些問題，已經開發了多種基于NO供體的輸送系統用于癌癥治療、抗微生物和心血管治療的各種NO放納米平臺。目前小分子NO供體不能解決持續釋放NO的問題。現有技術中有報道利用聚合物與L-精氨酸靜電結合方式構建具有自主運動能力的后負載型的NO驅動納米馬達，試圖解決NO的持續釋放問題，但是其通過弱的靜電作用結合的方法可能面臨著L-精氨酸(燃料)的負載效率低和在納米馬達驅動過程中負載不穩定可能脫落的問題，這樣就會導致落釋放周期、釋放量都不夠令人滿意。因此亟需開發新類型的具有更高、高持久NO釋放能力的NO驅動納米馬達。

發明內容

發明目的：針對現有技術存在的問題，本發明提供一種兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達，主要解決了現有NO驅動納米馬達燃料負載效率低和納米馬達驅動過程中負載不穩定可能脫落的問題，從而提高了NO的釋放周期和釋放量。

本發明還提供所述兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達的制備方法和應用。

技術方案：為了實現上述目的，本發明提供一種兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達以L-精氨酸衍生物為單體，二硒醚化合物為交聯劑，通過引發劑引發自由基聚合反應形成；所述L-精氨酸衍生物為具有高密度活性胍基冠能團的鏈端帶有碳碳雙鍵的化合物；所述二硒醚化合物為具有活性氧(ROS)響應型的二硒醚化合物；所述納米馬達可響應ROS濃度梯度而產生趨化行為。

其中，所述L-精氨酸衍生物和二硒醚化合物其結構式分別如下所示：

作為優選，所述引發劑為偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈或者偶氮二異丁酸二甲酯中的一種。

本發明所述的兩性離子聚合物基一氧化氮(NO)驅動納米馬達的制備方法，包括如下步驟：

(1)將L-精氨酸溶解在去離子水和1,4-二氧己環的混合溶劑中，加入三乙胺，并用冰水浴冷卻溶液，攪拌下逐滴滴加甲基丙烯酸酐，然后移除冰水浴，攪拌反應，將產物在丙酮中沉淀，獲得L-精氨酸衍生物；

(2)將2,2'-二硒烷二乙基雙(1-乙胺)二鹽酸鹽、三乙胺加入至無水二氯甲烷溶液中緩慢添加甲基丙烯酰氯；接著反應混合物在氮氣氣氛下攪拌反應；將反應體系萃取干燥，去除有機相；純化得到具有ROS響應型的二硒醚化合物交聯劑；

(3)將步驟(1)獲得的L-精氨酸衍生物與步驟(2)獲得的具有ROS響應型的二硒醚化合物交聯劑溶解在溶劑中，加入引發劑進行聚合反應，離心洗滌獲得兩性離子聚合物基NO驅動納米馬達。

其中，步驟(1)所述L-精氨酸與甲基丙烯酸酐的摩爾比為0.5-1，去離子水與1,4-二氧己環的體積比為1-5，1,4-二氧己環與三乙胺的體積比為1-5，攪拌反應溫度為20-30℃，反應時間為10-48h。