[發(fā)明專利]基于腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化的遺傳影像多模態(tài)融合分析方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110500589.1
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN113345519B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宗小芬;胡茂林;劉忠純;徐順生;翁深宏
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): G16B20/30
• 分類號(hào): G16B20/30;G16B30/00;G16B40/00;G16B45/00
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 肖明洲

本發(fā)明公開了一種基于腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化的遺傳影像多模態(tài)融合分析方法。本發(fā)明通過分析受試者全腦白質(zhì)纖維完整性FA值，將患有某神經(jīng)精神疾病患者與正常人進(jìn)行組間比較，在Allen腦庫中鍵入差異區(qū)域名稱，獲得在這些腦區(qū)高表達(dá)的基因名稱，再從基因組甲基化樣本中提取這些基因?qū)?yīng)CpG位點(diǎn)的甲基化水平，采用相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)這些CpG位點(diǎn)甲基化水平與FA值之間的關(guān)聯(lián)。本發(fā)明對(duì)神經(jīng)精神類疾病腦結(jié)構(gòu)發(fā)育模式及其背后的表觀遺傳基礎(chǔ)進(jìn)行多模態(tài)融合分析，這種分析方法巧妙地將FA與DNA甲基化兩模態(tài)數(shù)據(jù)結(jié)合起來分析，對(duì)現(xiàn)有的影像加表觀遺傳多模態(tài)數(shù)據(jù)信息的深入挖掘帶來重大的應(yīng)用及指導(dǎo)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明同時(shí)涉及人腦結(jié)構(gòu)連接與生物技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種基于腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化的表觀遺傳/影像多模態(tài)融合分析方法，將影像與表觀遺傳相融合的多模態(tài)分析方法用于疾病的早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療中，對(duì)揭示疾病進(jìn)展的臨床醫(yī)學(xué)研究過程具有重要的意義。

背景技術(shù)

近年來快速發(fā)展的磁共振彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)技術(shù)，再結(jié)合對(duì)纖維走形和排列敏感性較高的部分各向異性(fractional anisotropy,FA)值，可對(duì)全腦白質(zhì)纖維連接微結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量刻畫。近年來借助DTI和FA，人們可以從全腦水平上對(duì)疾病神經(jīng)病理學(xué)方面的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行一系列詳盡研究。尤其是對(duì)于當(dāng)前的神經(jīng)精神疾病，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其病理機(jī)制可能并非與個(gè)別腦區(qū)的結(jié)構(gòu)完整性異常有關(guān)，而與多個(gè)腦區(qū)的異常有關(guān)，因此從全腦水平上結(jié)合DTI和FA就能很好地闡明這類疾病的潛在神經(jīng)病理機(jī)制。

上述腦白質(zhì)纖維連接是從宏觀角度刻畫疾病的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，然而，微觀上，腦白質(zhì)纖維連接可能受基因表達(dá)及神經(jīng)可塑性變化的影響，而基因表達(dá)又在很大程度上受表觀遺傳的調(diào)控。表觀遺傳是指DNA序列無改變，但基因表達(dá)發(fā)生變化，進(jìn)而改變基因功能并引起表型變化。在表觀遺傳修飾中，DNA甲基化是研究得較深入且較重要的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的方式之一。近年來尸檢研究在神經(jīng)精神疾病患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)一系列DNA甲基化水平改變。然而，腦組織既昂貴又較難獲取，且不能用于縱向研究，為突破這一局限，一些研究試圖探尋患者外周血細(xì)胞內(nèi)的DNA甲基化標(biāo)記，這將有助于對(duì)該病的早期檢測，而且可用于預(yù)測患者療效反應(yīng)，以期指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。此外，有研究表明大腦和外周血樣本兩者之間特定基因組區(qū)域的CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著相關(guān)，這就提示：腦組織中一些DNA甲基化標(biāo)記可通過外周血樣本的相應(yīng)位點(diǎn)反映出來；外周血可以作為腦組織的替代物，滿足大規(guī)?；蚩v向研究的需要^[10]。

現(xiàn)有技術(shù)多局限于單獨(dú)影像或遺傳模態(tài)，不利于多模態(tài)數(shù)據(jù)的深入挖掘。因此，將腦白質(zhì)纖維連接完整性FA值與外周血DNA甲基化水平相融合的表觀遺傳/影像多模態(tài)分析方法，可巧妙地將腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化兩模態(tài)數(shù)據(jù)結(jié)合起來進(jìn)行分析，將對(duì)現(xiàn)有的影像加表觀遺傳多模態(tài)數(shù)據(jù)信息的深入挖掘、學(xué)習(xí)帶來重大的應(yīng)用及指導(dǎo)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種基于腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化的表觀遺傳/影像多模態(tài)融合分析方法，用于人類疾病尤其是神經(jīng)精神疾病的病因及進(jìn)展的多模態(tài)全面研究。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種基于腦白質(zhì)完整性與DNA甲基化的表觀遺傳/影像多模態(tài)融合分析方法，包括以下步驟：

步驟S1：獲取多個(gè)被試對(duì)象(包括某神經(jīng)精神疾病患者和健康對(duì)照)的DTI數(shù)據(jù)，并進(jìn)行預(yù)處理，剔除不符合規(guī)定的被試數(shù)據(jù)；

步驟S2：計(jì)算DTI數(shù)據(jù)中全腦各體素的FA值；

步驟S3：一般線性回歸分析統(tǒng)計(jì)某神經(jīng)精神疾病患者與健康對(duì)照FA值的組間差異；

步驟S4：在Allen腦庫中鍵入步驟3所得到這些差異區(qū)域的腦區(qū)名稱，獲得在這些腦區(qū)高表達(dá)的基因名稱；

步驟S5：獲取受試者(患者)的外周血全基因組DNA甲基化數(shù)據(jù)。從患者外周血全基因組甲基化樣本中提取步驟4中所獲得的基因?qū)?yīng)的CpG位點(diǎn)的甲基化水平；