[發明專利]一種高親和力抗丙型肝炎病毒的全人源單克隆抗體及其用途

有效

• 申請號: 202110498647.1
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113234147B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 胡萍;辛洪波;堯志峰;劉蘇俊;張文華
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;C12N15/13;C12N15/85;A61K39/42;A61P31/14;G01N33/577;G01N33/576
• 代理公司: 南昌金軒知識產權代理有限公司 36129
• 代理人: 殷康明

本發明涉及一種高親和力抗丙型肝炎病毒的全人源單克隆抗體及其用途，屬于生物工程技術領域。所述的單克隆抗體或其片段的重鏈可變區的氨基酸序列選自SEQ ID NO:10?13任一項所示；所述輕鏈可變區的氨基酸序列如SEQ IDNO:14?18任一項所示。本發明還提供該抗體的編碼基因、表達載體、用途和組合物。本發明的結合分子能阻止丙型肝炎病毒侵染易感細胞，且是全人源的，與其它動物源性(如鼠源性)抗丙型肝炎病毒的分子相比，免疫原性低，且親和性良好，不僅治療效果好，而且副作用低，同時可靠的有效性及安全性也為此類抗體的標準化生產成藥提供了很大的保障。

技術領域

本發明涉及生物工程技術領域，具體地說，涉及一種高親和力抗丙型肝炎病毒的全人源單克隆抗體及其用途。

背景技術

上世紀八十年代，研究人員第一次從黑猩猩的血液中分離出了一種區別于甲乙型的肝炎病毒，該病毒后被命名為丙肝病毒(HCV)。丙肝感染已經成為全球性的健康問題，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。目前世界上感染HCV的患者據估計已經超過1.84億人，通過血清陽性率估計的全球HCV感染率約為1.5％-3.5％，而其中大多數HCV感染人群生活在亞洲東部和南部地區，兩地區患病人數約5,000萬人(總數超過1億)。據估計，我國丙肝的患病率為1％，HCV攜帶者超過1000萬以上，丙肝患者人數居世界排名第一位。

在全球范圍內，由于HCV的高度變異和免疫逃逸機制，各地區的流行分布情況存在著較大差異。目前，全世界主要流行的丙肝病毒株主要分為11個基因型，70多種亞型，不同基因型的HCV病毒毒力不同，致病能力也有著很大差異。通過對我國29個省市的32030患者樣本結果進行分析發現，我國主要流行的丙肝亞型為1b(n＝16 713，52.18％)，2a(n＝9188，28.69％)，3b(n＝2261，7.06％)，6a(n＝2052，6.41％)和3a(n＝1479，4.62％)，而在其他小部分樣本中發現了主要亞型的混合感染，其組合如下：1b-2a，1b-3b，1b-6a，3a-3b，1b-3a和2a-6a，這些HCV基因亞型的分布與人群性別，年齡及所在的地理位置有著密切聯系。

依照長期的臨床實踐經驗和實驗室技術的檢測，丙肝的臨床診斷標準可如下：臨床表現為全身乏力、食欲減退，右季肋部不適，肝脾腫大等特點；實驗室檢查谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶多呈輕度和中度升高，抗-HCV抗體陽性，HCV RNA陽性；進一步結合患者病程持續時間長短及對應流行病學史的有無等進行診斷。

丙肝治療主要目的是清除病毒，使HCV在體內的復制水平長期保持在極低的載量，充分減輕HCV感染造成的肝損傷病變等，提高患者的長期生存率，和生存質量。在長期的丙肝治療中，臨床上經典的治療方法為干擾素合并利巴韋林，這類方法副作用較大，容易產生耐藥性，對不同基因型患者效果差異較大。隨著國際新型藥物如鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊這類直接抗病毒藥物(Direct Anti-virial Agents,DAAs)的問世，我國已經批準大部分DAAs在臨床使用，DAA藥物的主要作用機制為抑制HCV顆粒內的NS3/4A蛋白酶和NS5A/B聚合酶，在使用直接抗病毒藥物之前，通過患者所感染的丙肝基因型進行鑒定，結合患者的肝臟損傷其其他情況，選擇合適的抗病毒方案能夠有效治療HCV感染。在2018年，吉利德公司生產的“丙通沙”(索磷布韋維帕他韋片)正式進入我國藥品目錄，標志著丙肝治療新時代的來臨，這款全口服、泛基因型、單一片劑的丙肝治療新藥為患者帶來福音，但其不可避免的耐藥性和較高的價格令部分患者望而卻步。